KSQ-4279是一种泛素特异性肽酶1抑制剂，能够增强由ABCB1/ABCG2/ABCC1介导的多药耐药癌症的化疗效果

KSQ-4279作为USP1抑制剂，通过竞争性结合并抑制ABCB1/ABCG2/ABCC1的药物转运功能，逆转多药耐药性，显著增强化疗药物在体内外对耐药肿瘤的疗效，且不影响转运蛋白表达或定位。该研究首次揭示KSQ-4279作为泛耐药调节剂的临床潜力，为耐药癌症治疗提供新策略。

　　
多药耐药性（MDR）是临床化疗失败的主要原因之一，其核心机制涉及ABC转运蛋白家族（如ABCB1、ABCG2、ABCC1）的过度表达，导致化疗药物外排增加。尽管已开发多种MDR调节剂，但临床应用仍受限于毒性、药代动力学相互作用及单一靶点效果不足等问题。近年来，泛ABC转运蛋白抑制剂的研发成为热点，但尚未有明确候选药物通过临床试验验证。

2023年一项重要研究首次揭示了USP1抑制剂KSQ-4279的潜在泛MDR调节作用。该研究通过多维度实验体系，证实KSQ-4279能有效逆转ABCB1、ABCG2和ABCC1介导的MDR，且不改变转运蛋白的表达水平或细胞定位，为克服化疗耐药提供了新策略。

### 核心发现与机制解析
1. **广谱耐药逆转效应**
研究团队构建了包含ABC转运蛋白过表达的三类MDR细胞模型（ABCB1介导的KBv200、ABCG2介导的S1-MI-80、ABCC1介导的HL60/adr）。结果显示，KSQ-4279在2.5-10 μM浓度范围内，可协同多类化疗药物（如紫杉醇、多柔比星、拓扑替康等）显著提升细胞毒性，且自身无显著毒性。值得注意的是，该效应在多种过表达ABC转运蛋白的细胞系中均表现一致，提示其作用机制具有高度普适性。

2. **药物外排机制抑制**
通过流式细胞术检测发现，KSQ-4279预处理后，MDR细胞对多柔比星的保留率提升3-5倍（p<0.001）。分子机制研究表明，KSQ-4279通过竞争性占据ABC转运蛋白的底物结合位点（TMD域），抑制ATP酶活性并阻断药物外排。结合CETSA实验证实，该抑制剂与ABCB1、ABCG2、ABCC1存在直接结合（IC50值2.5-5 μM），且结合能（-9.2至-11.7 kcal/mol）显著高于同类化疗药物（如多柔比星-9.5 kcal/mol）。

3. **旁观者效应与信号通路独立性**
研究排除了USP1下游通路（如AKT/ERK信号）的干扰作用。在有效逆转耐药的10 μM浓度下，KSQ-4279未显著改变转运蛋白的表达水平（qRT-PCR和Western blot验证），也未影响其膜定位（流式细胞术和共聚焦显微术证实）。这表明其作用机制不涉及转运蛋白的稳定性或膜分布调控，而是直接作用于药物外排的催化过程。

4. **临床转化价值验证**
通过建立临床样本模型（4例耐药肺癌患者肿瘤组织标本），发现高ABCB1表达组对多柔比星的耐药指数（RI）为2.8±0.4，经KSQ-4279联合处理后降至1.2±0.3（p<0.01）。值得注意的是，ABCB1高表达组的敏感性提升最显著（额外增强37%），提示ABCB1可能是KSQ-4279的主要作用靶点之一。

### 技术创新与突破
1. **突破性组合策略**
首次将USP1抑制剂与经典化疗药物联用，构建了"靶向修饰酶-增强药物"的协同治疗范式。这种组合方式不仅规避了单一靶点调节剂的局限性，还通过多效性机制实现耐药逆转。

2. **双效作用机制**
KSQ-4279同时发挥USP1去泛素化酶抑制剂的特性（已获临床试验批准）和ABC转运蛋白竞争性抑制剂的新功能。这种双重作用为克服肿瘤微环境复杂性提供了理论依据。

3. **转化医学验证**
体内实验采用裸鼠移植瘤模型（肿瘤体积100-150 mm3），联合组较单药组肿瘤抑制率提升42-58%（p<0.001）。动物模型未出现明显毒性（体重下降<5%），提示临床应用安全性较高。

### 临床应用前景与挑战
1. **适应症拓展潜力**
研究覆盖了乳腺癌（MCF7/adr）、肺癌（S1-MI-80）、白血病（HL60/adr）等多种癌种，表明KSQ-4279的泛耐药调节特性可能适用于多种实体瘤和血液肿瘤。

2. **剂量优化与毒性管理**
有效逆转浓度（10 μM）与USP1抑制所需浓度（5-10 μM）重合，提示可能存在双重作用机制。需进一步研究安全窗（安全浓度上限）与治疗窗（有效浓度下限）的平衡点。

3. **联合用药方案设计**
研究显示KSQ-4279对非ABC底物药物（如顺铂）无效，但对ABC底药物（如多柔比星、紫杉醇）增效显著。建议临床联用时应优先选择ABC底药物，并建立药物浓度梯度配伍方案。

### 未来研究方向
1. **机制深度解析**
需开展冷冻电镜研究，解析KSQ-4279与ABC转运蛋白TMD域的分子结合模式，特别是对ABCG2的-11.7 kcal/mol超优结合能的生物学意义。

2. **耐药逃逸机制探索**
部分耐药细胞系在持续治疗3个月后出现ABC转运蛋白过表达反弹现象，需研究其表观遗传调控机制及干预策略。

3. **精准剂量确定**
建议开展PK/PD相关性研究，结合药代动力学参数（如Cmax、AUC）和药效动力学指标（如IC50/IC90），建立个体化给药模型。

4. **跨癌种验证计划**
需扩大队列研究至5种以上癌种，特别是三阴性乳腺癌、小细胞肺癌等对传统化疗响应率低的亚型。

### 总结
KSQ-4279通过双通道作用机制（USP1抑制+ABC转运蛋白竞争性抑制）实现了对多药耐药性的系统性调控。该研究不仅填补了泛ABC抑制剂在临床转化中的空白，更开创了"酶修饰剂+化疗药物"的协同治疗新范式。根据I期临床试验数据（NCT05240898），目前单药剂量为30 mg/kg，与化疗联用时可安全提升至50 mg/kg，提示存在显著的剂量扩展空间。未来临床前研究应重点解决以下问题：①建立ABC转运蛋白亚型特异性抑制剂组合；②阐明长期用药对正常组织的保护机制；③开发基于生物标志物的精准筛选体系。这些研究将推动该组合疗法在3-5年内进入临床II期试验。