脂蛋白(a)、ABO血型与临床结局：慢性冠状动脉综合征患者的新发现及其临床意义

《MedComm》：Lipoprotein(a), ABO Blood Types and Clinical Outcomes: Novel Findings and Clinical Implications in Patients With Chronic Coronary Syndrome

本研究探讨ABO血型与Lp(a)水平对慢性冠状动脉综合征患者主要不良心血管事件（MACEs）的影响。通过两个队列研究（n=7611和7916），发现非O血型（A/B）与中高Lp(a）水平协同显著增加MACEs风险，且这种关联在非O血型中更明显。结果提示ABO血型可作为Lp(a)干预的遗传分层依据。

　　
该研究通过分析两独立队列（探索队列n=7611，验证队列n=7916）中慢性冠状动脉综合征（CCS）患者的ABO血型与脂oprotein(a)（Lp(a)）水平，揭示了非O血型与高Lp(a)浓度协同增加心血管风险的机制。研究首次证实，非O血型（A或B型）患者即使存在中等Lp(a)水平（≥10且<30 mg/dL），其MACEs（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中）风险较O型血且低Lp(a)（<10 mg/dL）患者升高1.93倍（95%CI 1.24-3.01），当Lp(a）达到高浓度（≥30 mg/dL）时，风险进一步升至2.06倍（95%CI 1.32-3.24）。这种协同效应在两队列中均得到验证，且独立于传统危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟史等）。

### 关键发现与机制解析
1. **ABO血型的独立风险**
血型A和B患者MACEs风险较O型升高36%-37%（HR=1.36-1.37），可能与以下机制相关：
- **凝血功能异常**：非O血型患者血管内皮细胞表达的ABO抗原糖基化酶活性更高，导致von Willebrand因子（VWF）和凝血因子VIII水平显著升高。VWF的异常糖基化可能加速动脉粥样硬化斑块形成。
- **炎症状态加剧**：GWAS证据表明ABO基因区域与炎症标志物（如ICAM-1、P-selectin）显著相关。非O血型患者hsCRP水平较O型高14.5%（p=0.006），提示其存在更活跃的炎症微环境。

2. **Lp(a)浓度的分层效应**
- **低Lp(a）（<10 mg/dL）**：作为参考组，O型血患者在此区间内MACEs发生率最低（12.6/1000人年）。
- **中等Lp(a）（10-30 mg/dL）**：非O血型患者风险增加1.5倍，且与高血压、糖尿病、高敏C反应蛋白（hsCRP）等传统危险因素存在剂量-效应关系。
- **高Lp(a）（≥30 mg/dL）**：非O血型患者风险达2.06倍，提示Lp(a）作为独立危险因素，其效应在非O血型中呈放大趋势。

3. **协同作用的生物学基础**
研究发现，非O血型与高Lp(a)的交互效应（RERI=0.65，AP=0.27）表明两者存在协同机制：
- **共同致动脉粥样硬化通路**：Lp(a）通过携带氧化磷脂修饰内皮功能，而ABO血型异常糖基化酶活性促进VWF Cleavage酶依赖性途径，两者均导致斑块稳定性下降。
- **遗传多效性**：ABO基因可能通过调控炎症反应和脂质代谢相关基因（如APOB、LPA）的表达，间接影响Lp(a）水平。例如，B型血患者的平均Lp(a）水平（15.75 mg/dL）较O型（14.48 mg/dL）升高8.7%，且与APOB基因多态性相关。

### 临床意义与转化潜力
1. **风险分层工具升级**
研究发现，将ABO血型与Lp(a）联合纳入风险评估模型（如 SCORE2模型），可使C统计量提升0.032-0.023，提示临床应建立“血型-Lp(a）”联合分层系统。例如，对于非O血型患者，即使Lp(a）处于中等水平（10-30 mg/dL），其风险仍较O型+低Lp(a）患者高1.7倍，需特别关注。

2. **个体化干预策略**
- **非O血型患者**：建议将Lp(a）筛查纳入常规，对Lp(a）≥30 mg/dL者，即使传统风险因素控制良好，也应考虑强化他汀治疗或新型Lp(a）靶向药物（如siRNA药物Lepodisiran）。
- **O血型患者**：Lp(a）作为主要危险因素，其干预阈值可能需下调。例如，O型患者中Lp(a）>50 mg/dL者的MACEs风险较<10 mg/dL者升高1.8倍（p<0.001）。

3. **药物研发方向**
研究提及的siRNA靶向药物（如Lepodisiran、Olpasiran）在降低Lp(a）水平方面展现潜力。若联合ABO血型筛选，可能实现更精准的药物适应证选择。例如，非O血型患者对Lp(a）靶向治疗的反应可能更显著。

### 研究局限与未来方向
1. **样本局限性**
- 全部受试者为汉族人群，外推至其他种族（如欧洲裔）需进一步验证。
- AB型血样本量较小（n=827），其独立效应需更大队列确认。

2. **机制研究深度不足**
- 未明确ABO血型如何与Lp(a）的遗传多态性（如LPA rs680）交互作用。
- 需要纵向研究确认血型与Lp(a）动态变化的关联。

3. **转化应用挑战**
- 当前Lp(a）检测成本较高，且缺乏统一检测标准。
- 需要大规模RCT（如Lp(a) HORIZON试验）验证联合干预的疗效。

### 结论
本研究证实，ABO血型与Lp(a）水平存在显著的交互效应，非O血型+高Lp(a）构成心血管风险“双重热点”。临床实践中，建议对非O血型患者实施更积极的Lp(a）监测和管理，这可能通过优化他汀类药物剂量或引入新型靶向疗法实现风险控制。未来研究应重点探索：
- ABO血型特异性Lp(a）代谢通路
- 不同人群（如亚洲vs白人）的协同效应差异
- 基于血型和Lp(a）的双维度风险预警模型开发

该成果为《欧洲心脏病学会指南》关于Lp(a）治疗推荐提供了新的生物学证据，尤其是血型分层策略的可行性，或可推动个性化医疗在心血管领域的应用。