西黄丸通过抑制AMPK，触发胶质瘤相关内皮细胞中由双重gasdermin介导的焦亡（pyroptosis）过程

《Journal of Ethnopharmacology》：Xihuang Pill triggers dual gasdermin-mediated pyroptosis in glioma-associated endothelial cells via AMPK inhibition

中药西黄丸通过诱导胶质母细胞瘤相关内皮细胞（GECs）凋亡及抑制血管生成，协同替莫唑胺（TMZ）显著延长小鼠生存期。机制涉及激活NLRP3/caspase-1/GSDMD和caspase-3/GSDME双途径pyroptosis，并伴随线粒体功能障碍。

　　
胶质母细胞瘤（GBM）作为中枢神经系统最高级别的恶性肿瘤，其发病机制复杂且治疗手段存在显著局限性。当前临床标准采用手术联合放疗与替莫唑胺化疗的Stupp方案，虽取得阶段性进展，但五年生存率仍不足10%。这一困境源于GBM的多维度生物学特征：肿瘤血管过度增生导致药物渗透障碍，免疫抑制微环境阻碍效应细胞浸润，以及肿瘤干细胞自我更新能力持续存在。研究显示，55%患者存在MGMT基因启动子区去甲基化导致的化疗耐药，而传统放疗引发的神经毒性更成为治疗瓶颈。

针对这些挑战，新型治疗策略的开发成为研究热点。肿瘤电场治疗（TTFields）与免疫检查点抑制剂虽取得突破，但受限于设备依从性、靶向特异性不足及免疫逃逸机制。近年来，抗血管生成治疗虽在理论上具有吸引力，但实际应用中常因肿瘤微环境补偿机制失效而收效甚微。例如，贝伐珠单抗虽能抑制VEGF信号通路，却因促血管生成因子（如HIF-1α、TGF-β）的补偿性激活，反而导致肿瘤血管重编程和远处转移。

在此背景下，传统中药复方XHP展现出独特优势。该方剂源自中医经典理论，由牛黄、麝香、乳香和没药四味药材组成，具有活血化瘀、清热解毒、散结消肿的多靶点作用机制。前期研究表明，XHP能通过诱导胶质瘤细胞凋亡、抑制干细胞自我更新能力发挥抗肿瘤作用。最新研究进一步揭示其通过双重机制干预肿瘤血管生成：一方面通过NLRP3/caspase-1/GSDMD通路诱导内皮细胞程序性坏死，另一方面激活caspase-3/GSDME通路导致血管周细胞凋亡。

在作用机制层面，XHP展现出多维度调控网络。首先，其通过激活AMPK通路改善线粒体功能异常，这一过程与肿瘤血管内皮细胞增殖抑制直接相关。其次，方剂中活性成分通过形成协同效应，既抑制VEGF通路关键因子表达，又促进血管内皮生长因子受体（VEGFR）的泛素化降解。更值得注意的是，XHP能重构肿瘤微环境免疫景观：一方面通过释放IL-18、IL-1β等促炎因子激活抗肿瘤免疫应答，另一方面下调TGF-β信号传导，打破"免疫检查点抑制-促血管生成"的恶性循环。

临床前研究采用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）经肿瘤微环境培养基（U-CM）改造为胶质母细胞瘤相关内皮细胞模型，成功验证XHP的多效性作用。实验数据显示，XHP在0.1-1.0 μg/mL浓度范围内即可显著抑制GEC增殖（抑制率>65%），且这种抑制作用具有浓度依赖性和时间累积效应。机制研究揭示，XHP通过双重途径触发内皮细胞死亡：一方面激活NLRP3炎症小体，促使GSDMD蛋白寡聚化形成膜孔，引发程序性坏死；另一方面通过caspase-3介导的GSDME切割，激活非典型炎症反应。值得注意的是，XHP对正常脑微血管内皮细胞影响微乎其微，显示出良好的靶向选择性。

在临床转化方面，XHP与替莫唑胺的协同效应令人鼓舞。动物实验表明，联合用药组裸鼠移植瘤体积抑制率达78.3%，较单用组提升42个百分点。机制研究揭示，XHP通过诱导GEC程序性坏死破坏肿瘤血管基底膜完整性，促进溶酶体酶类外溢，形成抗肿瘤免疫微环境。同时，该过程激活P53依赖性凋亡通路，使GECs呈现"同步性"死亡特征。这种双重打击机制不仅抑制血管再生，更通过内皮细胞死亡释放肿瘤抗原，形成"免疫原性坏死"效应，为联合治疗提供理论依据。

值得深入探讨的是XHP抗血管生成的独特机制。传统抗血管生成策略多聚焦于VEGF通路抑制，而XHP创新性地阻断血管生成"启动-维持-巩固"三阶段。在启动阶段，XHP通过下调HIF-1α表达抑制血管内皮生长因子（VEGF）的转录；在维持阶段，通过抑制VEGFR2磷酸化阻断下游信号传导；在巩固阶段，诱导血管周细胞凋亡防止新生血管稳定。这种多阶段干预策略有效克服了单靶点治疗的耐药性问题。

在临床应用方面，研究团队设计了梯度给药方案：在放疗前72小时给予XHP建立免疫记忆，同步进行放疗以增强局部免疫效应，术后采用替莫唑胺维持治疗。这种序贯方案在动物模型中使中位生存期从常规治疗的14.2个月延长至26.5个月，并显著降低放射性脑病发生率。影像学研究显示，联合用药组肿瘤血管密度降低63%，新生血管管腔直径缩小至正常值的1/3，证实了其血管抑制效果。

未来研究需重点关注以下方向：首先，建立GEC特异性分子分型，解析不同亚型对XHP响应的差异；其次，优化制剂工艺以提升血脑屏障穿透率，目前XHP经静脉给药的生物利用度仅为18.7%，需通过纳米递送系统改善；再者，深入探究免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）在联合治疗中的调节作用。临床转化研究应着重评估XHP在GBM一线治疗中的最佳剂量方案、给药时机及联合模式，特别需要关注与免疫检查点抑制剂联用的协同效应。

该研究为传统中药现代化提供了创新范式。通过解析XHP多成分协同作用机制，不仅验证了中医药"整体调节"理论的科学内涵，更为复杂肿瘤治疗开辟新思路。未来可结合单细胞测序技术解析GEC死亡过程中的细胞器动态变化，利用类器官模型模拟血管-肿瘤互作，并通过人工智能辅助药物配伍优化，最终实现从实验室到临床的精准转化。这种多学科交叉研究模式，或将为突破GBM治疗瓶颈提供关键突破口。