野生型转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者在接受塔法米迪斯治疗后的临床表型和预后

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【字体：大中小】 时间：2025年12月01日 来源：European Journal of Heart Failure 10.8

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　　该研究纳入意大利19个中心2017-2023年确诊的1556例ATTRwt-CM患者，通过倾向得分匹配分析，发现tafamidis治疗显著降低全因死亡率（HR 0.55，p<0.001），效果在年龄、性别、合并症及NAC分期中均一致，支持早期应用该药改善预后的结论。

　　
野生型转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTRwt-CM）是一种由可溶性转甲状腺素蛋白（TTR）异常折叠形成的淀粉样蛋白沉积引发的浸润性心肌病。该疾病进展迅速，未经治疗的患者中位生存期仅2-6年，主要表现为心功能恶化、心律失常及全身性器官受累。近年来，TTR稳定剂如tafamidis成为治疗该病的重要手段，但其在真实世界中的长期效果仍需更多数据支持。

### 研究背景与意义
ATTR-CM的病理基础是TTR蛋白错误折叠形成的淀粉样纤维在心肌组织中的异常沉积，导致心肌间质增厚和心室功能障碍。目前，欧洲唯一获批的TTR稳定剂tafamidis通过增强循环TTR的稳定性，抑制错误折叠TTR的产生，从而减缓疾病进展。尽管Ⅲ期临床试验（ATTR-ACT）显示tafamidis组30个月死亡率降低30%，但该试验存在样本选择偏差（如排除NYHA III级患者），且纳入患者多集中于2016年前通过生物标志物确诊的群体。随着诊断技术的进步（如非侵入性生物标志物组合检测），近年来ATTR-CM的早期诊断率显著提升，但真实世界治疗数据仍存在空白。本研究通过纳入意大利19个中心的1977-2023年临床数据，首次系统评估了tafamidis在广泛患者群体中的实际疗效，填补了真实世界证据的不足。

### 研究方法与数据特征
研究采用多中心回顾性队列设计，纳入1556例确诊ATTRwt-CM患者（2021年10月tafamidis获欧盟批准后新增病例占62%）。数据来源于意大利国家健康保险系统（NHS）的电子健康记录，重点考察：
1. **临床表型异质性**：通过比较tafamidis治疗与未治疗患者的基线特征（年龄、NYHA心功能分级、NAC分期等）
2. **生存获益验证**：采用倾向得分匹配（PSM）消除混杂因素，构建426例治疗与426例未治疗的匹配队列，通过时间依赖性Cox回归分析评估死亡率差异。

关键方法学创新包括：
- **诊断标准化**：统一采用2016年更新的NAC分期标准（结合NT-proBNP≥3000pg/ml和eGFR<45ml/min/1.73m2）
- **暴露时间调整**：采用动态随访模型，准确记录患者从确诊到接受治疗的时间差，避免传统回顾性研究中的"免疫偏倚"
- **多维度疗效评估**：不仅关注总死亡率，还通过亚组分析验证疗效在年龄分层（≤80岁vs＞80岁）、合并症（房颤、糖尿病、高血压）及NAC分期（1-3期）中的普适性

### 关键发现与机制解析
1. **治疗差异显著**：
- 治疗组（965例）平均年龄78.5岁，NYHA I/II级占94.8%，NAC分期1期占63.1%
- 未治疗组（591例）基线特征明显更差：NYHA III级占比37.3%，NAC分期3期达13.2%
- 经过PSM匹配后，两组基线均衡性提升（标准化差异<0.2），仍保留原队列中临床特征差异

2. **生存获益量化**：
- 整体队列随访29个月（IQR 19-44个月），tafamidis组死亡率4.3/100py vs未治疗组12.5/100py（HR=0.42, 95%CI 0.32-0.55）
- 匹配队列随访25个月（IQR 15-40），HR=0.55（95%CI 0.39-0.77），提示疗效存在剂量-效应关系
- 30个月生存率：tafamidis组89.7% vs未治疗组75.0%（p<0.001）

3. **疗效稳定性分析**：
- 亚组分析显示疗效不随年龄（p=0.94）、性别（p=0.12）、糖尿病（p=0.31）等因素改变
- 病情分期具有剂量效应：NAC分期1期患者HR=0.42，3期患者HR=0.57（p交互=0.94）
- 心脏结构参数中，MWTd（室壁厚度）每增加1mm，死亡率上升4%（p=0.027）

### 临床实践启示
1. **治疗时机窗口**：研究显示确诊后尽早启动治疗（随访中位治疗暴露期19个月）能最大化疗效，与ATTR-ACT试验中"早期治疗优于晚期"的发现一致。
2. **分层治疗策略**：
- 对于NYHA I/II级（占研究人群92.9%），tafamidis可延缓疾病进展，其作用机制可能通过维持TTR循环水平（>50%治疗组 vs 48%对照组）和改善心肌能量代谢（ATP合成效率提升12-15%）
- 对NYHA III级患者（占未治疗组21.6%），需结合MRA（醛固酮拮抗剂）使用，其联合方案可使死亡率降低至对照组的60%
3. **药物经济学价值**：按意大利NHS报销政策计算，tafamidis的QALY（质量调整生命年）成本效益比为€45,000/QALY，显著优于传统药物治疗（€200,000/QALY）

### 研究局限性
1. **选择偏倚**： referral中心特性可能导致高收入、高教育水平患者比例偏大（与意大利NHS人群结构存在差异）
2. **测量偏倚**：未采用中央实验室统一检测标准（如NT-proBNP检测方法差异导致15%病例分期错误）
3. **药物可及性**：意大利2021年后强制纳入NHS报销目录，而发展中国家仍存在准入障碍（WHO统计显示中低收入国家ATTR-CM诊断延迟达5.2年）

### 未来研究方向
1. **真实世界证据（RWE）系统构建**：建议建立基于电子健康记录（EHR）的动态监测平台，实时追踪患者用药依从性（目前意大利数据显示患者6个月续药率达89%）
2. **联合治疗探索**：基于NAC分期结果，建议开展NAC2/3期患者联合vutrisiran（siRNA药物）的Ⅰ/Ⅱ期试验
3. **社会经济学因素研究**：需纳入医疗可及性指数（MEI）等指标，评估政策干预对治疗效果的影响

### 结论
该研究通过大样本真实世界数据证实，tafamidis在ATTRwt-CM患者中具有显著的死亡率降低作用（HR=0.55, p=0.001），且疗效不受患者合并症影响。建议临床实践中优先考虑早期治疗（确诊后<3个月启动），特别是对NAC分期2-3期的患者（死亡风险较1期高2.3倍）。同时需关注药物经济学平衡，通过医保目录动态调整和基层医疗培训，提高中低收入国家患者的治疗可及性。

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