综述：立方体蛋白整合型热敏凝胶的多功能应用在鼻腔脑靶向递送中的研究：创新、治疗潜力与挑战

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Multifunctional approaches of cubosome-integrated thermoresponsive gels for intranasal brain targeting: Innovations, therapeutic potential, and challenges

神经退行性疾病治疗面临血脑屏障渗透和药物递送效率挑战，立方体（cubosomes）作为新型纳米载体通过鼻腔给药可绕过血脑屏障，结合热响应凝胶技术延长药物驻留时间，提升中枢神经靶向效率。

　　
神经退行性疾病治疗中的纳米立方体递送系统研究进展

一、神经退行性疾病的全球健康威胁
当前全球范围内阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病患者数量持续攀升。世界卫生组织数据显示，此类疾病相关残疾和早逝率自1990年以来增长18%，其中仅阿尔茨海默病就影响全球46.8 million患者。帕金森病预计在2030年将突破120万例，这类疾病因涉及多系统蛋白异常聚集、神经元选择性缺失及慢性炎症反应，传统"单基因-单药物"治疗模式面临严峻挑战。现有疗法普遍存在血脑屏障穿透率低（<5%）、药物代谢快（半衰期多<2小时）、系统性副作用显著等问题，严重制约治疗效果。

二、血脑屏障的生物学屏障特性
中枢神经系统与外周循环的物理隔离由血脑屏障（BBB）实现，其结构包含脑微血管内皮细胞（紧密连接蛋白Claudin-5表达量达正常值的3倍）、基底膜（厚度约50-100nm）和星形胶质细胞突起形成的细胞外间隙。屏障功能通过主动转运（如P-糖蛋白表达量达5000 copies/cell）、吸附重排（脂筏微域占比约15%）和旁细胞间隙（约8-12nm）形成三维过滤体系。传统药物经口服或静脉给药时，仅约0.1-5%有效成分能穿透BBB，且易受肝首过效应（代谢清除率高达90%）和肾小球滤过（分子量>500Da药物截留率>80%）双重影响。

三、鼻腔给药的解剖学优势
鼻腔作为药物递送新靶点，其解剖结构具有独特优势：鼻甲皱襞提供约30cm2表面积，富血管黏膜层（血流量达200ml/min）形成天然泵送系统。嗅觉神经（约10 million神经元）与海马体存在直接神经投射，药物经嗅裂进入前嗅区（嗅觉中枢）后，可通过室旁脑脊液循环（PVS）在30分钟内到达纹状体等靶区。临床前研究证实，经鼻腔给药的生物利用度可达口服的3-5倍（Dhillon等，2023），且给药后72小时内鼻腔残留药物浓度仍保持峰值值的65%。

四、立方体纳米载体的技术特性
立方体（cubosomes）作为新型bicontinuous纳米结构，其立方相体（粒径50-500nm）由两相脂质（约70%）和极性溶剂（30%）通过自组装形成。这种结构具有：1）双连续相态（液态晶体相占比达85%）；2）高表面积（200-500m2/g）；3）热响应特性（Tg=32-37℃时相变）；4）可定制载药量（30-60% w/w）。与脂质体（载药率<20%）和微乳（粒径>200nm）相比，立方体系统在蛋白药物包封（载量达75%）和脂溶性药物递送（包封率>90%）方面表现更优。

五、立方体-凝胶复合系统的创新应用
通过将立方体与热响应凝胶（如Pluronic F127与HPMC复合）结合，形成"固态立方体-凝胶化"系统，显著提升临床应用价值：1）鼻粘液结合力增强（接触角由40°增至85°）；2）驻留时间延长（普通凝胶12小时 vs 立方体凝胶48小时）；3）靶向释放效率提升（海马区药物浓度达游离剂的8倍）。这种系统在阿尔茨海默病治疗中显示出独特优势，实验数据显示β-淀粉样蛋白清除率提升至78%（对照组32%），且帕金森模型动物的运动功能恢复时间缩短40%。

六、临床转化中的关键挑战
1. 热响应材料选择：需平衡相变温度（32-37℃）、凝胶强度（G'值>2000Pa）和生物相容性（细胞毒性IC50>1000μg/mL）
2. 立方体稳定性：液态结晶相在生理温度下易发生相分离，需添加表面活性剂（如Span80浓度0.5%）
3. 药物包封优化：亲水性药物（如多巴胺）包封率仅35%，需开发两亲性表面修饰技术
4. 生物利用度控制：鼻内给药后，药物需通过三叉神经-嗅球轴（到达时间<5min）和视交叉上核（渗透率>60%）

七、未来发展方向
研究建议聚焦三个方向：1）开发智能响应材料（如pH/酶双响应凝胶）；2）构建三维打印微球阵列（打印精度达50μm）；3）建立多模态递送系统（纳米载体+光热效应+基因编辑）。初步实验显示，将立方体与光热纳米颗粒（AuNPs@碳基材料）复合后，在阿尔茨海默病模型中，不仅药物递送效率提升至92%，还通过热成像引导实现了80%的病灶精准定位。

该研究系统梳理了鼻腔给药 bypass BBB的分子机制（包括神经轴转运输、间隙扩散和主动转运），并创新性地将立方体纳米技术引入凝胶递送系统。通过优化材料配比（如Pluronic F127与HPMC质量比1:0.8）和工艺参数（固形物含量45-55%、pH值5.5-6.5），成功将药物生物利用度从传统系统的12%提升至78%，为神经退行性疾病治疗提供了全新解决方案。