多囊马尾藻（Sargassum polycystum）作为抗氧化剂和抗糖尿病化合物的天然来源：一项基于溶剂辅助的代谢组学分析研究

《Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global》：Sargassum polycystum as Natural Source of Antioxidant and Antidiabetic Compounds: a Solvent-Driven Metabolomic Profiling Study

本研究系统探究了印尼西努萨塔enggara地区两种海域采集的Sargassum polycystum海藻，采用丙酮、甲醇和乙醇三种溶剂提取后，代谢组学特征及抗氧化、抗糖尿病活性差异。结果表明，丙酮提取的Saleh Bay样本（SAD）抗氧化活性最强（DPPH IC50=1.82 mg/mL，FRAP值最高），而乙醇和甲醇提取物在α-葡萄糖苷酶抑制方面表现更优（抑制率>80%）。通过UHPLC-HRMS鉴定出17种活性成分，其中D-(-)-mannitol含量最高，并与DPP4、PPARG、NtMGAM等关键靶点结合活性显著，部分代谢物（如C6、C9）与已知降糖药物（如阿卡波糖）的抑制效果相当。网络药理学和分子对接进一步揭示了海藻多靶点抗糖尿病机制，为海洋药物开发提供了新方向。

　　
该研究聚焦于印尼西努沙塔拉纳塔拉省两种海域采集的褐藻*Sargassum polycystum*，通过系统化溶剂提取结合多维组学分析，揭示了其抗氧化与抗糖尿病活性的关键机制及环境影响因素。研究采用丙酮、甲醇、乙醇三种极性差异显著的溶剂进行提取，发现溶剂极性直接影响代谢物组成及生物活性：丙酮提取的Dompu海域样本（SAD）富含多酚类物质，表现出卓越的抗氧化活性；而甲醇/乙醇提取的Sumbawa样本（SMS/SES）则富含具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物。

代谢组学分析鉴定出17种核心活性成分，其中D-(-)-mannitol（甘露醇）以7亿检测单位成为优势代谢物。该糖醇不仅印证了褐藻普遍存在的碳储备机制，更通过SAR预测和分子对接验证，证实其具有调节氧化应激与糖代谢的双重作用。值得注意的是，SAD样本中检测到高浓度DL-苹果酸（C8）和特定甾体衍生物（C9），这些成分在传统海藻研究中较少被关注，可能拓展了褐藻药理价值的认知边界。

在抗氧化活性方面，SAD样本展现出显著优势：DPPH自由基清除IC50值达1.82 mg/mL，较对照组（标准抗坏血酸）降低约65%；ABTS清除活性IC50为2.38 mg/mL，FRAP还原力达0.537 mmol Fe(II)/mL。这种高效抗氧化能力源于其富含多酚（SAD总酚含量42.76 mg GAE/g）和特定有机酸，其中苯基甘氨酸（C14）和硫代酯类化合物（C3/C11）可能通过清除自由基和螯合金属离子发挥作用。

抗糖尿病活性研究揭示了独特的多靶点机制：α-葡萄糖苷酶抑制活性最高达81.89%（SMS样本），而α-淀粉酶抑制活性峰值出现在SAD样本（25.53%）。网络药理学分析显示，代谢物通过调控PPARA（过氧化物酶体增殖物激活受体）、MGAM（糖原代谢相关蛋白）和CYP19A1（甾体激素合成关键酶）等核心靶点实现多通路干预。分子对接进一步验证，C6（皂苷类似物）和C9（甾体二萜）对DPP4（糖尿病关键酶）的亲和力（-8.2 kcal/mol）与阿卡波糖相当，且同时抑制PPARG（胰岛素信号核心调控器）和NtMGAM（神经节苷脂合成酶），形成协同降糖网络。

ADMET评估显示，D-(-)-mannitol（LD50达13,500 mg/kg）和DL-苹果酸（满足Lipinski规则及GSK毒理标准）具备优秀药物候选特征。值得注意的是，C6和C9的分子量（766 Da和462 Da）与临床常用药物（如阿卡波糖，490 Da）具有可比性，其脂溶性特性可能增强肠道吸收效率。毒性模型预测表明，所有代谢物均符合WHO-defined安全阈值，但需警惕C16（长链脂肪酸）等高极性成分的潜在肝毒性。

地理因素对代谢物组成影响显著：Dompu海域样本（SAD）因水体矿化度较高，检测到更多硫代酯类（C3/C11）和甾体衍生物（C9/C16），可能与当地沉积物中重金属含量相关；而Sumbawa样本（SES/SMS）富含糖苷类（C6）和脂肪酸（C17/C15），这与其海域浮游生物丰度及温度梯度差异有关。这种空间代谢多样性为定制化提取工艺提供了理论依据——Dompu样本适合抗氧化制剂开发，Sumbawa样本则更适合作为抗糖尿病候选物的来源。

研究创新性地将溶剂极性调控与地理环境变量纳入统一分析框架。通过构建溶剂-代谢物-活性三维模型，发现丙酮（中等极性）在提取多酚类物质时具有最佳选择性，而乙醇（高极性）能更高效捕获长链脂肪酸及糖苷类。这种选择性提取机制解释了为何SAD样本同时具备高抗氧化活性（多酚）和强淀粉酶抑制能力（脂肪酸/糖苷），而SMS样本则通过甲醇提取获得更高α-葡萄糖苷酶抑制活性。

未来研究需重点关注两点：首先，建立代谢物-活性构效关系模型，如DL-苹果酸（C8）的羧基基团是否通过螯合金属离子激活AMPK通路；其次，开发基于溶剂-地理双维度的标准化提取工艺，例如针对Dompu海域样本优化丙酮/水混合溶剂比例（当前研究采用纯丙酮），或对Sumbawa样本尝试超临界CO2萃取技术以提升糖苷类纯度。此外，分子动态模拟可进一步解析C6与DPP4结合口袋的构象变化，为理性药物设计提供结构基础。

该研究为海洋天然产物开发提供了方法论革新：通过溶剂梯度提取（从极性溶剂甲醇到非极性丙酮）系统筛选活性成分，结合代谢组学与网络药理学实现活性成分的精准定位。其发现挑战了传统认知——褐藻不仅可作为抗氧化剂来源（多酚/黄酮），更可能通过调节糖脂代谢关键酶实现糖尿病治疗。这为开发天然复合制剂开辟了新路径，例如将SAD样本的多酚组分与SMS样本的糖苷组分按比例复合，可能产生协同降糖效果。

在产业化应用层面，研究建议建立基于地理标志的原料采购体系：Dompu海域适合生产高抗氧化能力的基础原料，而Sumbawa样本更适合开发α-葡萄糖苷酶抑制剂类产品。同时，提出溶剂回收利用方案——将丙酮提取后的水相重新进行梯度萃取，可减少溶剂消耗30%以上。对于候选化合物C6/C9，建议采用膜分离技术（如截留分子量500-1000 Da的纳滤膜）进行纯化，该技术已成功应用于紫杉醇等复杂天然产物的分离。

最后，研究强调临床转化需突破三重验证：首先建立体外-体内活性相关性模型（如C57BL/6糖尿病模型），其次验证代谢物在肠道吸收过程中的稳定性（当前研究未涉及给药途径设计），最后需评估长期使用对糖脂代谢通路的潜在调节效应。这些后续研究将推动*S. polycystum*从实验室活性成分向临床级天然药物转化。