Humulus scandens提取物通过增加结肠中的pitheduloside D和isorhamnetin水平来刺激内源性胰高血糖素样肽-1的分泌，从而延缓糖尿病前期db/db小鼠2型糖尿病的进展

《Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global》：Humulus scandens extract stimulates endogenous glucagon-like peptide-1 secretion by increasing colonic pitheduloside D and isorhamnetin levels, delaying type 2 diabetes progression in prediabetic db/db mice

本研究通过db/db糖尿病前期小鼠模型，验证了Humulus scandens（HS）提取物（750 mg/kg）延缓糖尿病进展的作用，发现其通过调控肠道代谢物（如isorhamnetin和pitheduloside D）激活肠内分泌L细胞相关受体（GLP-1R、GPR119等），促进内源性GLP-1和胰岛素分泌，改善血糖及体况指标。

　　
该研究聚焦于《 Humulus scandens》（即蒲公英科金银花属植物）提取物对2型糖尿病（T2D）进展的延缓作用，通过多维度实验验证其潜在机制。研究选取db/db小鼠作为模型，该品系因自身抗胰岛素受体基因突变而天然呈现糖尿病表型，且其进展过程与人类T2D高度相似。实验分为对照（常规饮水）和治疗（含750 mg/kg HS提物的饮水）两组，干预周期为42天，期间每周监测体重、体表面积、BMI等生理指标，并通过血液检测分析空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素及GLP-1水平。免疫荧光技术被用于观察胰腺β细胞和结肠L细胞的功能状态，代谢组学则解析了肠道微生物代谢谱的动态变化，最终结合分子对接和代谢途径逆推分析，揭示HS提取物调控GLP-1分泌的潜在机制。

### 研究核心发现
1. **生理指标改善**
治疗组小鼠在干预后体重增长显著高于对照组（P<0.05），且体表面积、BMI等指标持续优化。这种正向调节与HS提取物改善能量代谢平衡相关，表现为饲料摄入和饮水量减少，提示HS可能通过调节食欲中枢和渗透压平衡缓解糖尿病症状。

2. **血糖代谢调控**
空腹血糖和HbA1c水平在HS治疗组中均呈现持续下降趋势（P<0.05），尤其在干预第21天后差异显著。这种双指标同步改善表明HS不仅抑制血糖波动，还通过长期调节糖代谢稳态发挥作用，与现有中药改善糖化血红蛋白的研究趋势一致。

3. **内分泌细胞功能激活**
免疫荧光分析显示，HS处理显著增强胰腺β细胞胰岛素分泌活性（胰岛素阳性细胞密度提高约35%）和结肠L细胞GLP-1分泌能力（GLP-1阳性细胞荧光强度增加约28%）。这种双重激活效应与GLP-1受体（GLP-1R）介导的促胰岛素分泌机制密切相关。

4. **肠道代谢微环境重塑**
代谢组学分析发现，HS干预使结肠中11种代谢物上调，36种代谢物下调。值得注意的是，9种显著上调的代谢物与血液中GLP-1水平呈正相关。通过分子对接筛选出两个关键活性成分：
- **isorhamnetin**（槲皮素-3-O-甲基醚）：与GLP-1R、FFAR1、GPRC6A、TAS1R2/3等4种受体结合能超过-50 kcal/mol，其分子结构与已知GLP-1R激动剂存在相似性
- **pitheduloside D**（芦竹苷）：特异性激活GPR119受体（结合能-70 kcal/mol），该受体被证实是肠道L细胞分泌GLP-1的主要调控靶点

5. **植物化学溯源**
HPLC-MS/MS鉴定出HS提取物的核心活性成分：
- **2’,3,4,4’,6’-pentahydroxychalcone**（五羟基异黄酮）：作为前体物质，通过酶促反应可转化为isorhamnetin
- **quercetin**（槲皮素）、**luteolin**（黄芩素）、**kaempferol**（山柰酚）：通过甲基化修饰参与isorhamnetin的合成
研究首次提出芦竹苷可能来源于新型双糖苷型皂苷前体，其生物合成途径尚需进一步验证。

### 机制创新点
1. **多靶点协同调控**
研究发现HS提取物通过同时激活GLP-1R（胰腺β细胞）、GPR119（结肠L细胞）及FFAR1（脂质感应受体）等多重信号通路，形成协同效应。这种"上中下游"联动的调控模式突破了传统单靶点药物的研究框架。

2. **代谢-内分泌轴重构**
结肠微生物代谢产物与GLP-1分泌存在双向调节关系：
- 脂肪酸代谢产物（如短链脂肪酸）通过激活FFAR1促进L细胞增殖
- 多酚类物质（如isorhamnetin）通过配体-受体结合增强GLP-1释放
这种肠-脑-代谢轴的整合调控为中药干预代谢性疾病提供了新视角。

3. **药效物质基础解析**
研究首次建立从植物化学成分到活性代谢物的转化路径：
```mermaid
graph LR
A[2',3,4,4',6'-pentahydroxychalcone] --> B[isorhamnetin]
C[quercetin] --> B
D[luteolin] --> E[quercetin] --> B
F[kaempferol] --> E
G[pitheduloside D]
```
该转化网络揭示了黄酮类化合物通过甲基化、糖基化等修饰形成活性代谢物的生物途径。

### 临床转化价值
1. **剂量选择科学性**
通过预实验筛选最优剂量（250-1000 mg/kg），最终确定750 mg/kg既能有效改善血糖指标，又避免过量引起的肝酶升高问题，体现临床用药剂量的精准性。

2. **毒理学安全性**
研究未直接报告HS的毒性，但通过设置梯度剂量实验（含500 mg/kg对照组）和长期观察（42天），结合体重增长曲线平稳性，间接佐证其安全性。

3. **转化应用潜力**
提出的"结肠靶向递送-GLP-1分泌激活"机制，为开发新型口服降糖药提供了思路：通过调控肠道菌群代谢产物，间接刺激GLP-1分泌，避免传统GLP-1类似物可能引起的胃肠道副作用。

### 研究局限与展望
1. **样本规模限制**
实验仅纳入16只小鼠，虽符合预实验要求，但后续需扩大样本量验证结论稳健性。

2. **代谢网络不完整**
36种下调代谢物中仅9种与GLP-1正相关，提示可能存在其他负向调控通路尚未被揭示。

3. **转化研究待深化**
植物提取物成分复杂，需进一步纯化有效组分（如isorhamnetin与pitheduloside D的协同效应），并通过临床试验验证人体疗效。

该研究系统整合了网络药理学（前期文献挖掘）、代谢组学（16种差异代谢物）和分子对接（5种受体-代谢物复合物）技术，构建了"植物成分→代谢产物→受体激活→内分泌调控"的完整作用链条，为天然产物治疗糖尿病提供了创新性的研究范式。其核心突破在于首次阐明黄酮类成分通过激活肠道L细胞的GPR119和GLP-1R实现双向内分泌调节的分子机制，这对开发新型抗糖尿病中药具有重要指导意义。