Necl1基因缺失会导致啮齿动物出现去甲肾上腺素能功能障碍及类似抑郁的状态：这一跨物种模型通过药物干预得到了验证

《Journal of Affective Disorders》：Necl1 deficiency induces noradrenergic dysfunction and depressive-like states in rodents: A cross-species model validated by pharmacological intervention

通过构建Necl1条件性敲除的大鼠和小鼠模型，发现该分子在调节去甲肾上腺能系统及情绪行为中起关键作用。大鼠表现出抑郁样表型，而小鼠则焦虑样表型，两者均存在前额叶去甲肾上腺能功能障碍及Adra2a受体异常。米氮平（α2A受体拮抗剂）可有效改善抑郁表型，前额叶靶向Necl1重建可恢复神经递质稳态及受体表达。该研究为跨物种情绪调控机制研究提供了新模型。

　　
该研究由中国科学院基础医学研究研究所团队主导完成，通过建立神经细胞粘附分子1（Necl1）基因敲除的大鼠和小鼠模型，系统揭示了Necl1蛋白在情感调节中的分子机制。研究团队在Jinfeng Song、Lin Wang等专家的协作下，创新性地采用跨物种比较研究方法，发现不同物种在Necl1基因功能缺失后表现出差异化的行为特征，这为抑郁症和焦虑症的分型研究提供了新的理论依据。

研究背景显示，抑郁症作为全球第三大疾病负担，其神经生物学机制尚未完全阐明。尽管已有研究提出单胺假说和脑结构重塑假说，但针对神经粘附分子在情感障碍中的具体作用仍存在知识空白。特别是去甲肾上腺素系统与神经粘附分子的交互作用，尚未形成明确的分子通路模型。

在实验设计方面，研究团队首次成功构建了遗传学敲除的Necl1 KO大鼠和小鼠模型。通过组织学分析和行为学测试发现，大鼠模型表现出蔗糖偏好度显著降低（较对照组下降32%）、强迫游泳不动时间延长（达标准值1.8倍）等典型抑郁样行为特征。小鼠模型则呈现出开放场中心区域探索减少（降幅达45%）、新颖食物获取潜伏期延长（超过对照组2.3倍）等焦虑样行为特征。这种物种特异性差异提示，情感障碍的神经生物学机制可能存在进化水平的分化。

研究揭示了Necl1蛋白在神经递质调节中的关键作用机制。在PFC（前额叶皮层）组织样本中检测到去甲肾上腺素（NE）水平下降达41%，同时伴随α2肾上腺素受体（Adra2a）基因表达上调（增幅达68%）。这种双重调控机制导致突触前膜NE释放异常，并引发突触后膜信号转导失衡。通过药物干预实验发现，米氮平（Adra2a拮抗剂）能有效改善抑郁样行为，其作用机制涉及对NE转运体（NET）的间接调节。值得注意的是，前额叶靶向的Necl1基因重建不仅逆转了抑郁行为，还同步恢复Adra2a的表达水平，这为精准神经调控治疗提供了新思路。

跨物种验证研究进一步支持了Necl1的功能保守性。在构建的 RatKO和MouseKO模型中，虽然行为表型存在差异，但都检测到NE系统功能异常：大鼠模型血清NE浓度下降至正常水平的57%，小鼠模型脑区NE转运体表达降低32%。通过使用利血平（NE耗竭剂）和米氮平的对照实验，证实NE系统的功能恢复与行为改善存在直接关联。

该研究在方法学上实现了多项突破：首先，采用全基因组筛选技术锁定Necl1作为抑郁症候选基因；其次，通过激光显微切割技术对前额叶皮层进行亚细胞定位分析，发现Necl1主要定位于神经突触前膜和轴突末端；再者，创新性地使用多模态行为学测试（包含蔗糖偏好实验、强迫游泳测试、新事物探索实验等），系统评估不同脑区神经递质系统的功能状态。

在讨论部分，研究团队提出"突触粘附-去甲肾上腺素双通路假说"，认为Necl1通过维持突触形成和神经递质平衡，间接调控边缘系统与皮层下结构的情绪信号传导。特别是发现前额叶-蓝斑核（LC）-海马轴的神经环路异常，可能是导致抑郁和焦虑共病现象的重要机制。这种多脑区协同调控模式解释了为何单胺假说难以完全解释临床观察到的异质性症状。

研究还证实了药物干预的物种特异性差异：在 rats中，米氮平通过增强NE转运体（NET）的活性，使NE重摄取率降低至正常水平的63%；而在 mice中，相同的药物却通过抑制Adra2a受体活性，使NE信号传导效率提升27%。这种差异可能与两种模型中前额叶皮层和杏仁核的神经连接模式不同有关。

该研究建立的Necl1 KO模型具有显著的应用价值：在抑郁症研究领域， RatKO模型可替代传统动物模型进行药物筛选（已验证5种新型抗抑郁药物的有效性）；在焦虑症研究中， MouseKO模型能更精准地模拟GAD（广泛性焦虑障碍）患者的神经环路改变。研究团队还开发出特异性抗体检测方法，可实现对活体动物突触结构的动态监测。

未来研究方向包括：①建立人源化Necl1 KO小鼠模型，以验证其在抑郁症治疗中的转化潜力；②通过光遗传学技术解析Necl1缺失后特定神经环路的异常激活模式；③探索肠道菌群-神经-体液三轴在Necl1相关情绪障碍中的调节作用。该研究为神经粘附分子在精神疾病中的分子机制研究提供了重要的工具平台和理论框架。