综述：近期在适配体介导的诊疗学方面的进展，特别是在血液系统疾病的管理中的应用

《International Journal of Pharmaceutics》：Recent advancements in aptamer-mediated theranostics in the management of hematological disorders

血液系统疾病发病率与死亡率上升，传统疗法存在非特异性及副作用问题。aptamer通过特异性结合和靶向递送，在白血病、淋巴瘤等疾病的治疗与诊断中展现潜力，其设计（如SELEX技术）和修饰策略（如核苷酸修饰）可提升疗效。研究还探讨了aptamer在凝血障碍（如血友病）和抗体介导疾病中的应用，为精准医疗提供新方向。

　　

Shayeri Chatterjee Ganguly | Rahit Paul | Banani Mondal | Moumita Kundu | Teasha Chakraborty

印度西孟加拉邦Brainware大学制药技术系

摘要

血液系统疾病，尤其是血液系统恶性肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势，这表明需要改进治疗方法。常见的血液系统疾病包括血友病、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血小板减少症、镰状细胞贫血、地中海贫血和真性红细胞增多症。化疗、细胞减灭疗法和单克隆抗体通常用于治疗这些疾病。此外，还会进行干细胞移植。然而，这些传统的治疗方法存在一些缺点，如非特异性和副作用。适体（aptamers）作为RNA或DNA寡核苷酸，能够选择性地结合特定的互补分子，成为强大的治疗工具，为血液系统疾病提供了多种治疗和诊断选择。本文介绍了通过指数富集（SELEX）过程系统筛选适体的方法、其作用机制以及广泛的应用领域。同时，还讨论了改进适体以增强其灵活性的各种方法，从而扩大其应用范围。本文重点介绍了适体在不同血液系统疾病中的应用进展，强调了其在疾病治疗和诊断中的潜力。

引言

血液系统恶性肿瘤影响血液、淋巴系统和骨髓，包括白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和多发性骨髓瘤（Hu等人，2021年；Uribe-Herranz等人，2021年）。这些疾病通常是由于淋巴细胞和造血细胞在成熟过程中的异常增殖引起的，占全球所有恶性肿瘤的6.5%（Liao等人，2023年）。血液系统恶性肿瘤是最常见的癌症类型之一，了解其发病率和死亡率对于制定有效的预防措施、改进治疗方法和分配研究资源至关重要（Gopal等人，2012年）。基于全球疾病负担调查，对1990年至2019年的血液系统恶性肿瘤进行了全面分析。使用了年龄标准化发病率（ASIR）、年百分比变化（EAPC）和年龄标准化死亡率（ASDR）来评估过去30年间200多个国家和地区的时间趋势。自1990年以来，全球血液系统癌症病例数持续增加，2019年达到了约1,343.85万例，其中霍奇金淋巴瘤的死亡率有所下降（Radkiewicz等人，2023年）。不过，这种趋势因年龄、性别、地区和经济状况而异。总体而言，男性发病率更高，但在达到一定年龄后性别差异逐渐减小（Stabellini等人，2023年）。发病率上升最显著的地区是中欧、东欧、加勒比海地区和东亚（Zhang等人，2023年）。急性髓系白血病（AML）的预后较差，2016年的5年生存率为26%。到2020年底，美国新增AML病例近20,000例，约有11,000人因此死亡（Siegel等人，2020年）。

章节摘要

血友病

血友病是一种遗传性疾病，其特征是凝血因子（A型血友病缺乏因子VIII，B型血友病缺乏因子IX）的缺乏。这种缺乏会导致长时间出血和受伤后止血困难。适体能够以高亲和力结合特定目标，因此在管理和治疗血友病方面具有潜在应用价值。组织因子（TF）在止血过程中起关键作用，因为它启动了外源性凝血途径。

单克隆抗体疗法

自身免疫性血液系统疾病在血液系统疾病中较为常见，英国约有3.2%的人口受到影响。在这些疾病中，抗体可能攻击并破坏自身的组织和器官。目前用于治疗自身免疫性血液系统疾病的药物是利妥昔单抗（rituximab），这是一种嵌合型单克隆抗体，可选择性破坏人体内的B细胞。

现有治疗策略的缺点

化疗仍是血液系统恶性肿瘤的标准治疗方法。尽管化疗往往有益，但由于缺乏特异性，可能会对患者产生严重不良反应。近年来，随着癌症基因型和表型研究的进展，精准医疗等方法应运而生。精准医疗针对癌细胞基因组、蛋白质组和免疫组中的特定异常，以及与疾病起源、进展和生长相关的因素。

适体在诊疗中的潜力

适体是具有独特三维结构的短链单核苷酸。与抗体类似，适体可以结合特定目标并调节其生物活性。由于体积小，适体能够轻易进入肿瘤核心。它们热稳定性高且无免疫原性，可在活细胞内安全有效地发挥作用（Zhou等人，2016年）。适体有时被称为“化学抗体”，相比抗体具有多种优势。

设计修饰后的核苷酸分子

由于结构差异，合成修饰的核苷酸与天然核苷酸难以形成互补配对。此外，化学修饰的核苷酸作为DNA合成的底物时会对传统DNA聚合酶造成挑战。为了后续PCR扩增，必须在化学修饰过程中保持天然核苷酸的结构特性。因此，科学家常添加肽侧链或其他小分子。

针对von Willebrand因子相关疾病的适体

BT200或Rondoraptivon pegol是一种pegylated适体，可结合von Willebrand因子（VWF）的A1结构域。虽然BT200最初旨在阻止血小板与VWF的结合，但它实际上使健康人的VWF抗原水平提高了四倍（Peyvandi等人，2024年）。VWF A1结构的peg化似乎降低了巨噬细胞LRP1清除VWF的能力。由于因子VIII（FVIII）的半衰期（t_1/2）高度依赖于VWF，Rondoraptivon可能对此有所影响。

结论与未来展望

血液系统恶性肿瘤是全球最令人担忧的血液系统疾病类型，因为其发病率和死亡率不断上升。这类疾病包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。其他重要的血液系统疾病还包括血友病、血小板减少症、贫血、地中海贫血和真性红细胞增多症。深入理解这些疾病的发病机制对于制定有效的治疗策略至关重要。

资金来源

本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。

作者贡献声明

Shayeri Chatterjee Ganguly：撰写初稿、可视化设计、概念构思。 Rahit Paul：撰写初稿、可视化设计。 Banani Mondal：撰写初稿、可视化设计。 Moumita Kundu：审稿与编辑、可视化设计、监督、概念构思。 Teasha Chakraborty：撰写初稿。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。