在一个非近亲的中国家庭中，TCTN2基因中的新型化合物杂合变异导致了Meckel–Gruber综合征8型

《Molecular Genetics & Genomic Medicine》：Novel Compound Heterozygous Variants in the TCTN2 Gene Causing Meckel–Gruber Syndrome 8 in a Non-Consanguineous Chinese Family

胎儿Meckel-Gruber综合征8型全外显子测序发现TCTN2两个新复合杂合突变，证实其致病性并扩展基因突变谱，结合超声与WES提升诊断精准度。

　　
Meckel-Gruber综合征8型（MKS8）是一种罕见且致命的常染色体隐性遗传病，以“三联征”为特征，包括枕骨脑膨出、双肾囊性 dysplasia和轴后多指。该综合征的分子机制主要与TCTN2基因的突变相关，而TCTN2基因编码的蛋白质是 cilium（纤毛）过渡区（TZ）的关键成分，负责调控蛋白质和脂质的运输，维持细胞信号通路的正常功能。以下从遗传机制、临床表型、诊断方法及研究意义等方面展开分析。

### 一、遗传机制与TCTN2基因的功能
TCTN2基因的突变是MKS8的主要致病因素。该基因编码的蛋白质位于纤毛的过渡区，参与多种信号通路的调控，尤其是Hedgehog（Hh）信号通路。Hh信号通路对胚胎发育至关重要，调控细胞增殖、分化和器官形成。当TCTN2发生功能丧失性突变时，会导致纤毛生物合成受阻，进而引发肾、脑、骨骼等多系统的发育异常。

目前报道的TCTN2突变类型包括无义突变、移码突变、剪接位点突变等，这些突变均导致蛋白质功能异常。例如，c.1047delA突变导致第351位谷氨酸提前终止阅读框，而c.1336C>T突变则使第446位的精氨酸变为终止密码子。这类突变在基因中多见于外显子区域，且大部分属于严重致病性突变。值得注意的是，MKS8与Joubert综合征24型（JS24）共享部分TCTN2突变，但表型差异显著。JS24患者主要表现为中枢神经系统功能障碍，而MKS8则以肾囊性病变和脑膨出为典型特征，提示两种疾病在信号通路下游调控机制上存在差异。

### 二、临床表型的异质性与遗传变异的关联
MKS8的临床表现具有高度异质性。核心三联征（脑膨出、多指、肾囊肿）在所有患者中均存在，但其他结构异常如心脏畸形、肺发育不良、膀胱异常等在不同患者中发生率差异较大。研究显示，TCTN2基因突变的位置和类型与表型严重程度相关。例如，剪接位点突变（如c.1506-2A>G）可能影响mRNA加工，导致蛋白表达水平显著下降；而外显子区的无义突变（如c.1852C>T）则直接导致蛋白功能丧失。值得注意的是，部分患者虽携带相同类型的TCTN2突变，但其表型严重程度仍存在差异，提示可能存在其他修饰基因或环境因素的共同作用。

### 三、产前诊断技术的进步与临床应用
当前，产前诊断主要依赖超声筛查，但MKS8的复杂表型常导致漏诊或误诊。研究团队通过结合产前超声与全外显子测序（WES），显著提高了诊断准确性。在案例中，孕妇于妊娠13+5周发现胎儿脑膨出和肾囊性病变，但NT检查（12周）显示正常。WES分析识别出TCTN2的两个复合杂合突变（c.1047delA和c.1336C>T），并通过Sanger测序验证了其遗传来源。这一发现不仅扩展了TCTN2的致病突变谱，还为产前诊断提供了新标准：即对存在核心三联征超声征象的胎儿，需通过WES进一步筛查TCTN2及其他相关基因（如MKS1、TMEM216等）。

### 四、TCTN2在纤毛信号通路中的作用机制
TCTN2作为纤毛过渡区复合体的核心组分，与多种 cilopathies（纤毛相关疾病）基因（如CEP290、TMEM67）形成功能网络。其核心作用包括：
1. **调控Hh信号通路的蛋白运输**：TCTN2通过与其他蛋白（如LRP6）相互作用，确保SMO蛋白在纤毛内的正确定位，从而激活下游Gli转录因子，调控胚胎发育相关基因的表达。
2. **维持纤毛结构完整性**：TCTN2与其他过渡区蛋白共同作用，维持纤毛膜脂质组成和机械强度，防止异常物质进入纤毛内部。
3. **影响细胞凋亡与自噬**：研究表明，TCTN2缺失会导致神经元凋亡增加和自噬功能紊乱，这可能与脑膨出及多系统发育异常相关。

### 五、研究意义与未来方向
该研究通过以下方面推动了MKS8的诊疗进展：
1. **扩展突变谱**：首次报道c.1047delA和c.1336C>T组合突变，为全球范围内MKS8的分子分型提供了新依据。
2. **明确表型-基因关系**：通过对比现有文献中的突变类型（表1和表2），发现外显子区无义突变与肾囊性病变的关联性更强，而剪接位点突变更易导致神经系统异常。这种差异可能源于突变对TCTN2蛋白表达水平的影响程度不同。
3. **优化产前诊断策略**：证实WES在MKS8诊断中的价值，尤其是对超声提示脑膨出或肾病变但未达到诊断标准时，可结合家族史和突变谱分析进行精准判断。

未来研究需进一步探索以下方向：
- **多组学整合分析**：结合转录组、蛋白质组数据，解析TCTN2突变如何影响下游通路。
- **动物模型构建**：利用TCTN2基因敲除小鼠或斑马鱼模型，研究纤毛过渡区缺陷的分子机制。
- **个性化干预方案**：基于突变类型和临床表型，制定差异化的产前干预策略，例如针对肾病变高危患者提前进行胎儿镜手术或器官移植支持。

### 六、临床实践启示
1. **超声筛查的局限性**：尽管MKS8的核心三联征在超声中可被识别，但早期妊娠（如12周）可能尚未出现典型脑膨出，导致漏诊。建议对高风险孕妇（如家族史或新发突变携带者）在18-24周进行详细超声随访。
2. **分子诊断的优先级**：对于超声提示肾或脑结构异常的胎儿，WES检测TCTN2及其他 cilopathies 基因应作为首选分子诊断手段。
3. **伦理与知情同意**：研究团队强调需在充分告知风险后由孕妇自主决定是否终止妊娠，同时建议建立MKS8患者数据库，以跟踪长期生存率和后遗症。

综上，该研究不仅深化了对MKS8分子机制的理解，更为产前诊断提供了可操作的技术框架。未来通过多学科合作，有望实现更早的干预和更精准的个体化治疗。