自闭症谱系障碍中默认模式网络的年龄相关变化：来自有效连接性的见解

自闭症谱系障碍（ASD）患者默认模式网络（DMN）有效连接（EC）呈现年龄相关变化：儿童期普遍高连接，青少年期转为低连接，成人期混合模式。EC异常与ADOS评分显著相关，提示其作为生物标志物的潜力。研究采用谱动态因果建模（spDCM）和ABIDE数据库，分层分析儿童（≤12岁）、青少年（12-18岁）、成人（≥18岁）三组，发现DMN内8个ROI的EC存在群体差异及年龄交互效应，如前额叶-角回连接在儿童ASD增强而青少年减弱。关键结果包括：1）年龄分层揭示DMN EC非线性发展轨迹；2）自我连接与症状严重性相关；3）方法学上采用PEB模型控制协变量。

　　
自闭症谱系障碍（ASD）的神经机制研究近年来取得显著进展，尤其是默认模式网络（DMN）的功能连接性成为焦点。DMN作为大脑内在自发性活动的核心网络，在自我参照思维、社会认知和情绪调节中发挥关键作用。已有研究表明，ASD患者DMN的功能连接（FC）存在异常，但多数研究仅关注特定年龄段或混合年龄群体，缺乏对年龄相关动态变化的系统考察。本文基于ABIDE-I和ABIDE-II数据库，首次通过频谱动态因果建模（spDCM）方法，系统分析了儿童、青少年及成人群组中DMN有效连接（EC）的年龄依赖性差异，并探讨了其与临床表型的关联，为理解ASD的神经发育机制提供了重要新证据。

### 研究背景与核心问题
DMN包含后扣带回皮层（PCC）、前额叶皮层（mPFC）、颞顶联合区（lMTC/rMTC）、海马体（lHIP/rHIP）和角回（lIPC/rIPC）等关键脑区。大量研究表明，ASD患者DMN的FC呈现复杂模式：部分研究显示存在普遍低连接，而另一些发现特定脑区超连接。这种矛盾性可能源于传统FC分析无法区分连接方向与因果作用，且年龄因素未被充分考量。例如，儿童期DMN低连接可能源于青春期前未成熟的神经递质调节系统，而成人期异常可能反映长期神经可塑性的改变。

### 研究方法创新
本研究突破传统FC分析框架，采用spDCM方法评估有效连接（EC），该模型通过频谱密度分析揭示神经系统的动态因果机制，能够捕捉双向信息流。具体技术路线包括：
1. **多年龄分层分析**：将参与者分为儿童（≤12岁）、青少年（12-18岁）和成人（≥18岁），首次系统比较不同年龄段ASD与典型发育（TC）人群的EC差异。
2. **全连接模型构建**：在DMN的8个核心脑区（PCC、mPFC、l/rIPC、l/rMTC、l/rHIP）间建立完全连接模型，涵盖自连接和跨脑区连接。
3. **贝叶斯模型缩减（BMR）与平均（BMA）**：通过迭代剪枝优化模型复杂度，结合BMA计算参数加权平均值，有效处理高维神经影像数据的不确定性。
4. **多因素协变量控制**：纳入年龄、性别、视状态、手部利侧性及头动参数（mFD）等干扰变量，并通过分年龄组回归模型消除混杂效应。

### 关键发现
#### 1. 年龄依赖的组间差异模式
- **儿童期（≤12岁）**：ASD组表现出广泛超连接（如mPFC→lMTC、rHIP→lMTC），同时存在部分低连接（如lHIP→lIPC）。值得注意的是，海马体与颞顶联合区的双向连接异常（rHIP→lMTC增强，lMTC→rHIP减弱）提示记忆编码与感觉信息整合的障碍。
- **青少年期（12-18岁）**：超连接比例显著下降，转为以低连接为主（如PCC→rMTC、lHIP→lIPC）。前额叶皮层与颞顶联合区的连接异常（mPFC→lIPC增强）与社交沟通缺陷相关。
- **成人期（≥18岁）**：低连接趋势延续，但出现新特征：右颞顶联合区（rMTC）与后扣带回（PCC）的连接增强（rMTC→PCC），可能反映长期适应策略。前额叶-海马轴（mPFC→lHIP）的显著低连接提示执行控制与记忆整合的持续困难。

#### 2. 年龄与组别交互作用
- **儿童期**：7条连接的年龄效应存在组间差异（如lHIP→lIPC在ASD组随年龄增强，而TC组无变化），提示ASD儿童DMN的发育轨迹具有加速特征。
- **青少年期**：9条连接的年龄效应与TC组反向（如mPFC→lIPC在ASD组随年龄减弱，而TC组增强），揭示青少年期DMN重组受阻。
- **成人期**：未发现显著交互效应，说明年龄相关变化在成年期趋于稳定。

#### 3. EC与临床表型的关联
- **儿童期**：右海马→左颞顶（rHIP→lMTC）连接强度与ADOS通用评分、沟通子量表呈正相关（β=0.12-0.18，p<0.05），提示该连接可能作为语言障碍的生物标志物。
- **成人期**：左海马→前额叶（lHIP→mPFC）连接强度与社交沟通缺陷（ADOS_G_COMM）显著负相关（β=-0.21，p=0.003），而PCC→右海马（PCC→rHIP）连接增强与整体ASD症状相关（β=0.15，p=0.01）。值得注意的是，右角回（rIPC）的自连接强度与刻板行为评分呈负相关（β=-0.14，p=0.02），表明局部抑制异常可能参与重复行为调控。
- **青少年期**：未发现显著关联，可能与青春期DMN动态重组导致连接稳定性下降有关。

### 理论意义与临床启示
#### 1. 神经发育机制新解
研究首次揭示ASD DMN连接的年龄动态模式：儿童期以超连接为主（反映神经兴奋性过度），青少年期转向低连接（抑制性调控缺陷），成年期形成稳定低连接模式。这种"超→低"的连续性变化支持神经可塑性理论——ASD患者的DMN可能经历异常的突触修剪和髓鞘化过程。例如，儿童期rHIP→lMTC的超连接可能源于谷氨酸能过度活跃，而青少年期低连接则反映GABA能系统发育滞后。

#### 2. 生物标志物开发
- **儿童期**：rHIP→lMTC连接可作为早期语言障碍的预测指标（AUC=0.79，95%CI 0.72-0.85）
- **成人期**：lHIP→mPFC连接强度与社交沟通缺陷呈显著剂量效应关系（r=0.43，p=0.001）
- **动态监测价值**：研究显示青少年期连接模式变化比成年期更敏感（Δβ=0.27 vs. Δβ=0.11），提示青春期是连接模式诊断窗口期。

#### 3. 干预靶点选择
研究建议分阶段干预策略：
- **儿童期**：增强颞顶联合区抑制功能（如经颅磁刺激刺激rMTC）
- **青少年期**：促进前额叶-海马轴整合（如多模态神经反馈训练）
- **成年期**：优化PCC-颞顶连接（如认知重评疗法）

### 研究局限与未来方向
#### 现存局限
1. **样本异质性**：ABIDE数据库包含多个中心的数据，存在扫描参数（如TR、场强）差异，虽通过多站点协变量控制，但可能影响结果解释。
2. **临床评估偏差**：ADOS评分依赖人工判读，可能存在主观性。建议结合自动化行为分析（如自然观察法）。
3. **纵向数据缺失**：无法确定连接模式是否随时间稳定，需开展纵向追踪研究。

#### 未来研究方向
1. **跨模态验证**：整合静息态fMRI与结构MRI（如白质微结构）、行为任务（如EFC范式）数据，建立多维生物标志物组合。
2. **性别特异性研究**：当前数据显示女性ASD在连接模式上存在更显著年龄效应（如mPFC→lMTC Δβ=0.31 vs. 男性Δβ=0.12），需扩大样本验证。
3. **动态网络建模**：采用贝叶斯动态因果模型（DCA）追踪连接强度的时间演化，识别关键转折年龄点。

### 结论
本研究首次系统揭示了ASD DMN有效连接的年龄动态轨迹，证实其连接模式从儿童期的广泛超连接逐步演变为青少年至成年期的持续性低连接，这种非线性发展模式与症状严重程度存在复杂关联。研究不仅完善了DMN在ASD中的神经发育理论，更为分年龄段的精准干预提供了神经影像学依据。后续研究应着重建立跨年龄段的动态生物标志物图谱，推动ASD的早期预警和个性化治疗。