微生物组与转录组整合分析在结直肠癌诊断与预后评估中的创新应用

《Hormones & Cancer》：Integration of microbiome and transcriptome information in helping diagnosis of colorectal cancer

本研究针对结直肠腺癌(COAD)早期诊断技术存在侵入性、辐射风险及假阳性率高等瓶颈问题，通过整合TCGA数据库的微生物组与转录组数据，创新性地应用多组学图卷积网络(MOGONET)模型。研究发现Simplex virus属可通过介导BRAF转录本丰度影响COAD风险，模型预测准确率达0.977，F1分数0.988，AUROC为1.0。该研究为COAD无创诊断提供了新型多组学生物标志物组合策略。

　　

在全球范围内，结直肠腺癌(COAD)已成为第四大常见恶性肿瘤，每年导致约90万例死亡。尽管现有诊断技术如内镜检查、CT/MRI成像以及粪便DNA检测等手段不断发展，但仍存在明显局限性：内镜检查具有侵入性风险，CT扫描伴随辐射暴露，而非侵入性粪便DNA检测又存在较高假阳性率。这些瓶颈问题促使科研人员寻求更精准、安全的辅助诊断策略。

近年来，随着多组学技术的突破，科学家发现肠道微生物组与宿主转录组的交互作用在COAD发生发展中扮演关键角色。微生物代谢产物如短链脂肪酸可通过破坏肠道屏障激活IL-6、TNF-α等炎症因子，而脆弱拟杆菌等特定菌群产生的肠毒素更可直接导致DNA损伤。与此同时，转录组研究揭示COAD进展涉及KRAS致癌基因和APC、Smad4、TP53等抑癌基因的多阶段变异。这种宿主-微生物的复杂互作网络，为开发新型诊断模型提供了理论依据。

为解决上述挑战，何振义团队在《Discover Oncology》发表了题为《Integration of microbiome and transcriptome information in helping diagnosis of colorectal cancer》的研究论文。该研究创新性地整合微生物组与转录组数据，通过多组学图卷积网络(MOGONET)框架构建COAD诊断模型。研究人员从TCGA数据库获取724例样本（41例正常组织、683例原发肿瘤），包含1795个微生物属和16383个mRNA特征。采用VOOM标准化和监督归一化(SNM)处理数据后，通过α/β多样性分析揭示微生物群落差异，并运用LASSO回归和单变量COX回归筛选预后相关mRNA。

关键技术方法包括：1）基于TCGA队列的微生物组与转录组数据采集；2）采用Wilcoxon检验和PERMANOVA进行组间差异分析；3）通过介导分析探索微生物-mRNA-COAD的因果路径；4）构建MOGONET模型实现多组学数据整合预测，该框架包含双视图图卷积网络(GCN)和视图关联发现网络(VCDN)模块。

研究结果显著发现：

微生物组组成差异方面，主坐标分析(PCoA)显示原发肿瘤(PT)与正常组织(STN)样本的Bray-Curtis距离存在显著差异(p=0.001)。PT样本表现出更高的微生物丰富度（Observed species p=0.00089），但香农多样性指数显著降低(p=0.026)，提示肿瘤微环境存在微生物群落失调。

mRNA预后导向分析中，鉴定出83个与生存预后相关的mRNA。其中DLL3等高风险基因(HR>1)患者生存率显著降低，而MAP2K6等保护因子(HR<1)呈现相反趋势。生存曲线证实DLL3高表达组预后较差(p=0.0086)。

介导分析揭示微生物与转录组的交互网络，发现Simplex virus属可通过调节BRAF转录本丰度影响COAD风险路径。相反地，KRAS基因表达变化也可通过免疫调节影响拟杆菌属(Bacteroides)的丰度，形成双向调控机制。

多组学整合预测模型MOGONET表现出卓越性能，在12,529个mRNA和755个微生物特征组合下达到0.977准确率、0.988 F1分数和1.0 AUROC。时间依赖性分析进一步验证DLL3高表达组随时间推移预测效能持续提升，证实模型具有临床转化潜力。

该研究突破性地证实多组学数据整合在COAD诊断中的显著优势。MOGONET模型通过挖掘微生物与转录组的深层关联，不仅克服了单组学数据的局限性，更为肿瘤微环境研究提供了新视角。值得注意的是，研究团队也指出未来需扩大正常组织样本量，并通过重采样技术优化类别不平衡问题。这些发现为开发无创、动态监测的COAD诊断系统奠定了理论基础，有望推动精准医疗在消化道肿瘤领域的应用进程。