综述：遗传性视神经病变的先进疗法

《Eye》：Advanced therapies for inherited optic neuropathies

本综述系统评述了遗传性视神经病变（IONs）治疗领域的最新突破，重点聚焦于莱伯遗传性视神经病变（LHON）和常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）。文章深入剖析了从药物神经保护（如idebenone）、基因疗法（如rAAV2/2-ND4）到基因表达调控（如ASOs）乃至视神经再生等多种前沿策略，并讨论了其转化面临的挑战与未来方向，为临床医生和研究者提供了全面的视野。

　　

引言

遗传性视神经病变（IONs）是儿童和青壮年致盲的主要原因之一，其患病率在英国约为1/25,000，对患者的生活质量和社会经济均造成显著影响。其中，莱伯遗传性视神经病变（LHON）和常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）是最常见的两种类型。尽管临床表现和遗传基础不同——LHON主要由线粒体DNA（mtDNA）变异引起，典型表现为青年男性急性、无痛性、双侧中心视力丧失；而ADOA通常由核基因OPA1的致病性变异导致，在儿童期隐匿起病，进行性视力下降和色觉异常——但两者共享核心的病理生理机制：线粒体功能障碍最终导致视网膜神经节细胞（RGC）变性死亡。

药物神经保护

针对IONs中线粒体功能障碍这一核心环节，药物神经保护策略旨在稳定线粒体功能、减少氧化应激以挽救RGC。其中，艾地苯醌（idebenone）是研究最为深入的神经保护剂。它是一种辅酶Q10的合成类似物，主要功能是绕过电子传递链中缺陷的复合物I，从而改善线粒体呼吸。

关键临床证据来自多项研究。最初的RHODOS随机对照试验虽未达到主要终点，但显示出数值上的获益趋势。基于此以及广泛的实际应用，欧洲药品管理局（EMA）于2015年有条件批准其用于LHON。随后的LEROS开放标签研究进一步证实，在症状出现5年内的LHON患者中，接受艾地苯醌（900毫克/天）治疗的患者，其达到临床相关获益（包括视力改善或稳定）的比例显著高于历史对照组，且这种效应在急性和慢性期患者中均能维持。疗效与疾病阶段、mtDNA变异类型（m.11778 G>A反应最佳，m.3460 G>A无反应）、年龄和性别等因素相关。鉴于LHON与ADOA共享RGC变性机制，艾地苯醌也被尝试用于ADOA的off-label治疗，初步研究显示有一定潜力，但仍需大规模随机对照试验验证。

其他探索中的神经保护剂包括elamipretide（一种减少线粒体活性氧产生的小肽）和EPI-743（具有抗氧化特性）。此外，通过药理抑制mTOR促进缺陷线粒体清除、激活雌激素信号通路增加线粒体生物合成、调控特定microRNA等基于线粒体质量控制的策略，在临床前研究中展现出前景，有待进一步转化。

基因治疗

与药物保护的暂时性效果不同，基因治疗旨在永久性地修正致病基因，对于LHON和ADOA这类单基因疾病极具吸引力。

LHON中的异位基因表达

由于线粒体双膜结构的物理屏障，直接靶向mtDNA进行基因治疗充满挑战。异位基因表达策略巧妙地规避了这一难题：将重新编码的目标基因（附加线粒体靶向序列MTS）通过腺相关病毒（AAV）载体递送至细胞核，在核内转录后，mRNA被运至线粒体表面的核糖体翻译成蛋白质，再由MTS引导进入线粒体。

针对常见的m.11778G>A变异，研究人员设计了携带野生型MT-ND4基因的rAAV2/2-ND4载体。临床试验（RESCUE, REVERSE, REFLECT）发现，即使是单眼注射，对侧未注射眼也出现了意料之外的视力改善。长期随访（RESTORE试验）显示，这种视力增益（约+20个ETDRS字母）可持续5年，并与生活质量的提高相关，且安全性良好。在非人灵长类动物实验中发现病毒载体可扩散至对侧眼组织，这或许解释了双侧改善的现象。与自然史对照组相比，接受治疗的眼睛视力改善显著（+21.5个ETDRS字母），且双眼注射效果优于单眼注射。尽管rAAV2/2-ND4仍属试验性疗法，尚未获批，但这些结果为LHON治疗带来了新希望。针对m.3460 G>A变异的基因治疗研究也已启动。

ADOA基因治疗的挑战

ADOA的基因治疗面临独特挑战：OPA1蛋白的过高表达可能具有毒性，因此表达水平需精确控制；对于可能产生显性负效应的错义变异，单纯增加野生型蛋白表达可能无效；OPA1存在8种不同功能亚型，选择最佳靶向亚型及克服AAV载体容量限制都是难题；此外，约20%ADOA患者有多系统受累，理想疗法需能兼顾。

临床前研究显示，AAV介导的OPA1基因治疗（无论是亚型1还是7）在ADOA小鼠模型中能保护RGC并部分挽救视觉功能，但距离临床应用尚有距离。

基因编辑与异质性转换

CRISPR-Cas9等技术可用于校正核基因（如OPA1）的致病变异，并在患者来源的iPSCs中成功实现，为药物筛选和疾病建模提供了工具。针对mtDNA的精准编辑技术也在积极开发中。

对于携带异质性致病mtDNA变异的个体，通过线粒体靶向的归巢内切酶（如mitoZFN, mitoTALEN）选择性降解致病mtDNA，使野生型mtDNA扩增，是另一种潜在策略。但约90%的LHON携带者为同质性变异，限制了此方法的适用性。线粒体替代疗法（MRT）则从生殖层面阻断致病mtDNA的母系传递，英国已有成功案例。

基因表达调控

针对ADOA复杂的遗传背景，在转录水平调控基因表达提供了变体非依赖性的治疗新途径。

大多数OPA1致病变异导致翻译提前终止和蛋白水平降低（单倍体不足）。反义寡核苷酸（ASO）策略之一是通过干预OPA1 pre-mRNA的选择性剪接，避免触发无义介导的mRNA降解（NMD），从而上调野生型OPA1蛋白的翻译。临床前研究在患者来源细胞系和动物模型中验证了该策略的有效性和安全性，针对两种不同ASO（STK-002, PYC-001）的首个人体临床试验正在计划或招募中。

对于可能引起显性负效应的错义变异，RNA反式剪接技术则提供了一种替代方案，该技术能用外源递送的野生型外显子替换pre-mRNA中的缺陷外显子，产生不含致病结构域的嵌合成熟mRNA。此方法已在特定OPA1变异模型中展现出潜力。

需要注意的是，这些以RNA为靶点的疗法需要定期玻璃体内注射，对患者和医疗系统是长期负担，且存在眼内炎等风险。

视神经再生

对于已发生严重RGC丢失的终末期患者，上述保护性策略作用有限，视神经再生成为终极目标。其思路是：利用患者体细胞生成诱导多能干细胞（iPSCs），通过基因编辑纠正致病变异，再将其分化为RGCs并移植回视网膜，最终实现与宿主神经环路的整合与功能连接。

尽管iPSC生成、基因编辑和RGC分化技术已相对成熟，但移植后的细胞整合、轴突生长并穿越筛板、以及与大脑建立正确且功能性的突触连接仍是巨大挑战。研究正在探索通过神经营养因子支持、化学引诱物、电场或物理支架等手段促进轴突再生和导向。尽管临床前研究在动物模型中观察到移植的RGCs能形成突触并对光产生反应，但整合效率低，功能恢复有限。有团队尝试了自体骨髓间充质干细胞移植，但其疗效和研究设计受到质疑。目前，视神经再生尚处于临床前研究阶段，国际合作组织RReSTORe正致力于推动该领域发展。

未来方向

先进疗法为IONs患者带来了前所未有的希望。未来的关键挑战在于确定最佳治疗时机和目标人群。研究表明，艾地苯醌的持续治疗、基因治疗的早期干预（发病一年内）效果更佳。疗效受年龄、疾病阶段、致病变异等多种因素影响。对于已有显著RGC损失的患者，再生策略可能是唯一希望。深入开展自然史研究、利用光学相干断层扫描（OCT）等生物标志物进行早期识别和风险分层、建立更精准的预后模型，对于优化临床试验设计和患者管理至关重要。同时，视觉康复和辅助技术在当前护理中仍不可或缺。

结论

过去十年，基因组学和技术的进步推动了IONs治疗领域的突破性进展。除了传统的基因替代疗法，基因编辑、mRNA表达调控和干细胞再生等创新策略正在积极探索中。尽管这些先进的分子策略为未来疾病修饰带来希望，但持续的创新与国际合作，仍是转变IONs管理格局、改善患者视功能结局的最大希望。