综述：Viniferin及其衍生物：结构多样性及其在疾病预防和治疗开发中有前景的药理学应用综述

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Viniferin and its derivatives: a comprehensive review of structural variations and promising pharmacological applications in disease prevention and therapeutic development

本综述系统阐述了植物防御分子芪类二聚体viniferin及其衍生物的多靶点药理活性。这些天然化合物通过调控核因子κB（NF-κB）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）等关键信号通路，展现出显著的抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护及代谢调节作用。其明确的量效关系与多效性机制，为开发针对神经退行性疾病、代谢综合征、癌症等慢性疾病的新型多功能药物候选物提供了坚实依据，凸显了其在功能性食品与药物发现领域的巨大潜力。

　　

天然来源

Viniferin作为一种白藜芦醇衍生的寡聚芪类化合物，广泛存在于多种植物中。其结构多样的形式，包括α-、ε-、δ-、ω-、R-、R²-等异构体，在自然界中分布广泛。α-乙烯素已在许多物种的根和茎皮中发现，如大落新妇（Astilbe grandis）、树锦鸡儿（Caragana chamlagu）等。ε-乙烯素因其显著的生物活性而被研究得最为广泛，存在于柳叶萍（Bombax malabarica）、尖薹草（Carex acuta）、三叶乌蔹莓（Cayratia trifolia）等多种植物中。葡萄（Vitis vinifera）是最多样化的天然来源，可产生几乎所有主要的乙烯素类型。

化学结构

乙烯素在结构上是白藜芦醇的复杂寡聚体，通过酶促氧化偶联形成二聚体和三聚体分子。这些化合物保留了必要的芪骨架，但延伸成高度共轭的体系，具有多个羟基和稠合环结构。乙烯素的一个特殊性质是其立体化学多样性，这主要由于二聚化产生的二氢呋喃环中常位于7a和8a的两个手性中心。氢原子的空间取向（顺式或反式构型）可产生四种立体异构体。此外，双键的E/Z异构现象进一步增加了结构多样性。这种复杂的空间构型对于修饰乙烯素的生物学效应至关重要。

分离与光谱数据

乙烯素的结构解析需要结合分离技术和先进的光谱工具。例如，反式-ε-乙烯素的紫外-可见光谱在甲醇中于203、230和324 nm处有特征吸收峰。其红外光谱证实了酚羟基和芳香环的存在。核磁共振氢谱（¹H-NMR）和碳谱（¹³C-NMR）提供了详细的质子与碳信号信息，而二维核磁共振技术（如COSY和NOESY）则提供了至关重要的空间信息，用于确定相对立体化学。

生物合成

乙烯素的生物合成始于苯丙氨酸，经苯丙氨酸解氨酶（PAL）催化生成肉桂酸，再经羟基化和活化生成对香豆酰辅酶A。白藜芦醇合成酶（STS）催化对香豆酰辅酶A与三个丙二酰辅酶A单元缩合，产生反式白藜芦醇。乙烯素等寡聚体则通过酚氧自由基中间体的氧化偶联非酶促形成，主要的偶联模式包括生成ε-乙烯素的8-10'键形成和生成δ-乙烯素的3-8'偶联。

定量分析

由于浓度低、结构异构及光谱特征重叠，定量分析乙烯素具有挑战性。高效液相色谱（HPLC）或超高效液相色谱（UPLC）与光电二极管阵列检测器（PDA）或质谱检测器（LC-MS/MS）联用是金标准。方法的验证对于重现性至关重要。

药代动力学数据

初级药代动力学研究显示，乙烯素异构体，尤其是ε-和δ-乙烯素，口服生物利用度极低（<3%），这归因于吸收差和广泛的首过代谢。纳米技术递送策略，如将ε-乙烯素封装到多层脂质体（MLL）中，可改善其在大鼠体内的药代动力学行为，显著延长其主要葡萄糖醛酸代谢物（eVG）的半衰期。

药理活性

抗氧化效应

乙烯素能够清除一氧化氮（NO）、羟基（OH）和超氧自由基。α-乙烯素能以剂量依赖的方式提高1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除率。其机制涉及电子和质子转移反应以及过渡金属螯合等非氧化还原机制。葡萄藤新梢提取物（GSE）作为反式-ε-乙烯素的丰富天然来源，因其强大的抗氧化活性而被认可。ε-乙烯素还能激活线粒体去乙酰化酶SIRT3，从而减少帕金森病（PD）模型中的线粒体氧化应激。

抗炎作用

芪类化合物能够作用于广泛的炎症信号通路中的细胞分子。其中，α-乙烯素表现出最强的抑制生物活性。它通过抑制核因子κB（NF-κB）通路，特别是磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）轴，同时促进核因子E2相关因子2（Nrf2）依赖的血红素加氧酶-1（HO-1）的诱导，从而显著降低小胶质细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的水平。

ε-乙烯素和R2-乙烯素（Vitisin B）也能抑制炎症基因如白细胞介素-1β（IL-1β）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。δ-乙烯素在脂多糖（LPS）刺激的小鼠巨噬细胞中显著抑制iNOS、环氧化酶-2（COX-2）和磷酸化抑制蛋白κBα（p-IκBα）的表达。去氢-δ-乙烯素则显示出差异化的免疫调节活性。

中枢神经系统效应

乙烯素，尤其是ε-乙烯素，在中枢神经系统疾病中显示出治疗潜力。在阿尔茨海默病（AD）模型中，它通过直接与β-淀粉样蛋白（Aβ）疏水区相互作用，阻碍Aβ肽的聚集和寡聚化，并减少tau蛋白过度磷酸化。在帕金森病（PD）模型中，它通过抑制α-突触核蛋白聚集和改善线粒体健康来提供神经保护。乙烯素还能通过将小胶质细胞表型从促炎M1状态转向抗炎M2状态来影响免疫调节，并激活Nrf2/抗氧化反应元件（ARE）通路以上调HO-1、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的表达。

心血管效应

乙烯素通过其强大的自由基清除特性、抑制NF-κB信号通路以及增强内皮一氧化氮合酶（eNOS）表达来改善血管健康。它还能抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。在缺血再灌注（I/R）损伤模型中，乙烯素能减小梗死面积，保护线粒体完整性。

减肥效应

乙烯素，特别是ε-乙烯素，通过其抗脂肪生成和抗炎特性对抗肥胖。在体外，它能抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，减少甘油三酯积累，并下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）等关键转录因子的表达，同时上调脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）促进脂解。它还能激活AMPK和SIRT1，改善胰岛素敏感性。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，ε-乙烯素补充剂能减少体重增加和白色脂肪组织质量。

胃肠道效应

反式-ε-乙烯素和反式-δ-乙烯素通过抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和钙激活氯离子通道（CaCC），特别是跨膜蛋白16A（TMEM16A），表现出强大的抗分泌和解痉活性。在轮状病毒诱导的分泌性腹泻小鼠模型中，口服反式-ε-乙烯素可显著降低粪便含水量，且不影响病毒载量。

抗癌与免疫调节

乙烯素通过多种途径发挥抗癌作用。α-和ε-乙烯素在骨肉瘤和非小细胞肺癌细胞中能诱导细胞凋亡，其机制涉及降低磷酸化c-Jun N-末端激酶1/2（p-JNK1/2）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）表达，以及增加切割的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和切割的半胱天冬酶-3（caspase-3）表达。其抗氧化活性也有助于抗癌作用。乙烯素衍生物Vitisin B能抑制脂肪酸合酶（FAS）活性，从而在乳腺癌中发挥抗癌作用。ε-乙烯素可将细胞周期阻滞在G₂/M期，而α-乙烯素主要使细胞周期停滞在S期。

抗菌活性

α-乙烯素对药物敏感和耐药的结核分枝杆菌菌株均显示出抗菌作用，并对三种葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）有显著的抗活性。其主要作用机制包括破坏细菌膜、抑制关键细菌酶（如靶向金黄色葡萄球菌的酶途径）等。

抗病毒活性

乙烯素对多种有包膜病毒有效，包括单纯疱疹病毒2型（HSV-2）、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）和流感病毒。其机制包括直接杀病毒作用、增强宿主细胞介导的应答、抑制病毒酶（如丙型肝炎病毒HCV的NS3解旋酶）和阻止生物膜形成。

抗寄生虫与抗疟活性

乙烯素对蠕虫表现出驱虫作用，其机制包括破坏皮层结构、抑制皮层酶活性以及调节神经递质相关酶。α-乙烯素对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）3D7株具有显著的抗疟活性，其半抑制浓度（IC₅₀）为2.76 μg/mL。

化妆品用途：皮肤与毛发疾病

乙烯素因其抗衰老、抗炎、治疗黑斑等有益的美容效果而被用于护肤品。其抗衰老特性主要归因于激活SIRT1。ε-乙烯素用于对抗黑斑，这与它能抑制酪氨酸酶有关。葡萄提取物还能抑制白细胞介素-8（IL-8）等促炎细胞因子的产生，并抑制NF-κB驱动的转录，用于减少皮肤刺激。此外，乙烯素还因其抗真菌和抗菌特性而被用于去头屑和口腔护理产品。

毒理学特征

α-乙烯素在体内显示剂量依赖性肝毒性。ε-乙烯素在肠道Caco-2细胞中表现出剂量依赖性细胞毒性，但可通过封装缓解。R-和R2-乙烯素在体外具有高细胞毒性。差异毒性似乎与结构变异有关。

临床研究

关于α-乙烯素鼻腔去定植金黄色葡萄球菌的临床试验显示，它能显著减少鼻腔中甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和MRSA的数量，且不改变共生菌群。在皮肤病学应用中，含有α-乙烯素的Caragana sinica提取物可改善面部黑斑，其机制涉及加速蛋白激酶A（PKA）失活。临床前证据表明，在AD转基因小鼠模型中，ε-乙烯素在减少淀粉样蛋白负荷和神经炎症方面比白藜芦醇更有效。

结论与未来方向

乙烯素及其各种形式展现出广泛的生物活性，使其成为干预慢性炎症、代谢性疾病、感染和神经退行性病变的有力候选者。未来的研究应优先考虑药代动力学优化、系统的构效关系研究、稳健的靶点去卷积和作用机制研究、结合药代动力学/药效学整合的临床前疾病模型，以及分阶段的临床评估。同时，源材料标准化、GMP生产和监管路径定义也至关重要。解决人类安全性和毒性数据缺口，建立全面的毒理学特征，对于乙烯素的临床转化至关重要。