纪念药理学巨擘Kay Brune：疼痛与炎症研究领域的开创性贡献与遗产

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：In memory of Professor Dr. med. Dr. h. c. Kay Brune (1941–2025), Past President of the German Society for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology and honorary member of the German Society for Pharmacology

本文深切缅怀德国药理学与毒理学学会前主席、荣誉会员Kay Brune教授，系统回顾了其在非甾体抗炎药（NSAIDs）作用机制、手性镇痛药药理、脊髓背角环氧化酶（COX）抑制机制及对乙酰氨基酚（paracetamol）COX-2选择性抑制特性等方面的开创性研究，推动了疼痛与炎症病理生物学研究范式的建立，其领导的协作研究中心（SFB）和动物福利3R原则的实践对学科发展产生了深远影响。

　　

在生物医学研究的长河中，疼痛与炎症的机制探索始终是科学家们攻坚克难的核心领域。尽管早在1971年，John R. Vane及其同事就揭示了阿司匹林类药物通过抑制前列腺素（prostaglandin）合成发挥作用的原理，但药物如何在复杂的体内环境中实现持续的抗炎镇痛效果，其具体药代动力学与药效学细节仍如迷雾重重。特别是在脊髓水平，环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）抑制剂的具体作用靶点，以及像对乙酰氨基酚（paracetamol）这类经典镇痛药的精确分子机制，长期缺乏令人信服的解释。这些问题不仅制约了新药的研发，也影响了临床用药的精准性。正是在这样的背景下，德国著名药理学家Kay Brune教授（1941-2025）以其数十年的执着探索，为这些关键科学问题的解答做出了里程碑式的贡献，其研究成果集中体现在发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》的纪念性学术回顾中。

Brune教授的研究并非局限于单一技术，而是整合了多学科方法。其关键方法学贡献包括：通过药代动力学模型阐明了非甾体抗炎药（NSAIDs）在“炎症组织”深部隔室的持久滞留与药效关系；利用手性药物化学技术分离并研究了对映体（如R-氟比洛芬（R-flurbiprofen））的独特镇痛活性；在脊髓背角（dorsal horn）层面解析了COX抑制剂的镇痛机制；采用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术对痛觉过敏（hyperalgesia）进行了可视化探索；同时，他长期倡导并实践动物实验的3R原则（替代（replacement）、优化（refinement）、减少（reduction））。

研究结果

非甾体抗炎药（NSAIDs）在炎症组织中的持续作用机制

在John R. Vane的发现之后不久，Brune教授及其团队通过精细的药代动力学研究证明，非甾体抗炎药（NSAIDs）的持久抗炎镇痛效果并非仅源于其血药浓度，关键在于其能够选择性地持久滞留于“炎症组织”的深部隔室（deep compartment），从而实现对前列腺素合成的持续性抑制。这一发现为理解NSAIDs的临床药效持续时间提供了至关重要的理论依据。

手性镇痛药的药理学探索与非COX抑制性对映体的发现

Brune教授善于引导年轻科研人员深入探索镇痛物质的作用机制。他与团队系统研究了手性镇痛药（chiral analgesics）的药理学，其中一个标志性成果是发现了非环氧化酶抑制性对映体R-氟比洛芬（R-flurbiprofen）的镇痛特性。该发现表明，镇痛活性可以不依赖于传统的COX抑制途径，为开发新型镇痛药开辟了新的思路。

脊髓背角COX抑制剂的镇痛机制解析

在其领导的埃尔朗根大学药理学研究所，Brune团队成功鉴定了环氧化酶抑制剂在脊髓背角（dorsal horn of the spinal cord）水平的镇痛作用机制。这项工作将COX抑制剂的镇痛作用定位到了痛觉信号传递的关键中枢节点，深化了对其中枢作用机制的理解。

对乙酰氨基酚（paracetamol）作为偏好性COX-2抑制剂的证实

Brune教授的研究还有力证明了常用解热镇痛药对乙酰氨基酚（paracetamol）是一种偏好性环氧化酶-2（preferential cyclooxygenase-2）抑制剂。这一发现延迟但最终合理解释了该古老药物的多种药理特性，解决了困扰药理学界多年的一个难题。

功能磁共振成像（fMRI）在痛觉过敏可视化中的应用

在其学术生涯的后期，Brune教授参与了利用功能磁共振成像（fMRI）技术对痛觉过敏（hyperalgesia）进行成像的研究工作。这代表了其研究范式从前分子生物学时代向整合系统水平神经科学研究的演进，展示了先进影像技术在疼痛研究中的应用潜力。

研究结论与意义

Kay Brune教授的研究生涯堪称典范，其工作系统地构建了现代疼痛与炎症药理学的重要知识体系。从阐明NSAIDs的体内分布与作用持久性，到揭示手性药物的独特药理作用，再到精准定位COX抑制剂在脊髓的中枢靶点并解密对乙酰氨基酚的作用机制，他的研究结论不仅创造了“教科书级”的知识，更直接推动了相关领域的研究进程。由他主导建立的德国研究基金会（DFG）协作研究中心（SFB 353）“疼痛产生与处理的病理生物学”（1992-2003），成功整合了跨机构的研究力量，为德国乃至世界的疼痛研究奠定了坚实基础。此外，他作为Doerenkamp-Zbinden基金会董事会主席（1995-2004），对符合伦理的动物实验3R原则的倡导和实践，体现了其深厚的科学人文关怀。其培养的众多学术人才如今已成为全球多所著名大学（如法兰克福、苏黎世、罗斯托克）的药理学领军人物或制药行业的领导者，这充分证明了其学术思想的深远影响力。综上所述，Kay Brune教授通过其卓越的研究、教学和社会活动，为药理学学科树立了极高的标准，他的科学遗产将继续指引未来的疼痛与炎症研究。