异鼠李素通过调控Sirt1/NF-κB信号通路缓解早期生命应激诱导的小鼠焦虑抑郁行为

《Molecular Neurobiology》：Isorhamnetin Alleviates Early-Life Stress-Induced Anxiety and Depression in Male Mice: Neuroinflammatory Modulation and Sirt1/NF-κB Signaling Insights

本研究针对早期母婴分离应激诱发的焦虑抑郁行为，探讨了异鼠李素通过调节神经炎症和Sirt1/NF-κB信号通路的治疗潜力。研究人员通过建立母鼠分离模型，发现异鼠李素干预可显著改善模型小鼠的焦虑抑郁样行为，并逆转海马区炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的升高，同时上调Sirt1表达、抑制NF-κB p65活化。该研究为开发基于天然产物的应激相关精神疾病治疗策略提供了新视角。

　　

在当今社会，早期生命压力事件如母婴分离已被证实会显著增加个体成年后罹患焦虑症和抑郁症的风险。尽管传统抗抑郁药物在临床广泛应用，但其副作用和疗效局限性促使科研人员不断从天然产物中寻找更安全有效的替代方案。在此背景下，来自约旦哈希姆大学等机构的研究团队在《Molecular Neurobiology》上发表了一项创新性研究，揭示了植物提取物异鼠李素（Isorhamnetin）通过调控Sirt1/NF-κB信号通路，有效缓解早期应激诱导的神经炎症和行为异常。

为深入探究这一问题，研究人员设计了严谨的实验方案。他们首先建立母婴分离（MS）模型：将新生雄性小鼠从出生后第2天至第21天每天与母鼠分离4小时，模拟早期生命应激。待小鼠成长至成年期（出生后61天），对实验组进行为期4周的异鼠李素腹腔注射干预（20 mg/kg/天）。在行为学评估阶段，研究人员通过旷场实验、高架十字迷宫测试评价焦虑样行为，通过强迫游泳实验和悬尾实验检测抑郁样行为。在分子机制层面，采用ELISA法检测海马组织炎症因子水平，RT-qPCR和Western blot技术分别分析Sirt1和NF-κB p65的基因和蛋白表达变化。

行为学结果验证异鼠李素的抗焦虑抗抑郁效应

研究结果显示，经历母婴分离的小鼠在旷场实验中中央区域停留时间和进入次数显著减少（p<0.01），在高架十字迷宫测试中开放臂停留时间和进入次数明显降低（p<0.01），同时悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间显著延长（p<0.01）。这些行为学指标一致表明早期应激成功诱导了焦虑抑郁样行为。而经异鼠李素治疗的母婴分离组小鼠各项行为指标均得到显著改善，其表现接近正常对照组水平。

神经炎症水平的分子调控机制

在分子层面，母婴分离导致海马区促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著升高（p<0.01），而异鼠李素治疗使这些炎症因子恢复至正常水平。进一步机制研究发现，母婴分离组小鼠海马组织中Sirt1的mRNA和蛋白表达显著下调，而NF-κB p65及其乙酰化形式的表达明显上调。异鼠李素干预有效逆转了这些分子变化，使Sirt1表达恢复正常，同时抑制NF-κB信号通路的过度激活。

讨论与展望：多靶点调控的治疗潜力

本研究首次系统阐述了异鼠李素在慢性早期应激模型中的神经保护作用。与既往基于急性炎症模型的研究不同，该工作更贴近人类应激相关精神疾病的发病过程。异鼠李素通过激活Sirt1（一种依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶），促进NF-κB p65亚基的去乙酰化，从而抑制其转录活性，最终减少下游炎症因子的释放。这种对Sirt1/NF-κB信号轴的双重调控作用，为解释异鼠李素的抗炎和神经保护机制提供了关键证据。

值得注意的是，该研究选择的干预时间点（应激事件结束后40天开始给药）模拟了临床干预场景，证明异鼠李素不仅具有预防作用，更能逆转已建立的神经炎症和行为异常，这为其临床转化提供了重要依据。此外，研究还提示异鼠李素可能通过多种并行机制发挥作用，包括其已知的抗氧化特性（通过激活Nrf2通路）和对PI3K/Akt、MAPK信号通路的调节作用。

研究局限与未来方向

本研究也存在一定局限性，如仅关注雄性小鼠海马区变化，未探讨性别差异和其他脑区（如杏仁核）的作用。作者建议未来研究应纳入雌性个体，拓展脑区分析，并利用Sirt1基因敲除模型进一步验证靶点特异性。

综上所述，这项研究不仅深化了我们对早期应激导致精神病理机制的理解，更为开发基于天然产物的神经精神疾病治疗策略提供了实验依据。异鼠李素作为一种多靶点、低毒性的天然化合物，有望成为传统抗抑郁药物的有效补充或替代方案，特别适用于与神经炎症相关的情绪障碍治疗。