综述：甲状腺激素在神经退行性疾病中的作用：机遇与挑战

《Molecular Neurobiology》：The Role of Thyroid Hormones in Neurodegenerative Disorders: Opportunities and Challenges

本综述系统探讨了甲状腺激素（TH）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）及多发性硬化（MS）等神经退行性疾病中的关键作用。文章分析了TH通过基因组与非基因组途径调控神经发育、髓鞘形成及突触可塑性的机制，并指出TH水平异常（如甲减/甲亢）是神经退行性疾病的重要风险因素。综述还展望了TH及其衍生物（如T1AM、SG2）作为潜在治疗靶点的机遇与挑战，为疾病诊断和治疗提供了新视角。

　　

甲状腺激素（TH）是维持神经系统正常功能的关键调节因子，其异常水平与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关。TH主要包括甲状腺素（T₄）和生物活性更高的三碘甲状腺原氨酸（T₃），它们通过核受体介导的基因组效应和快速非基因组途径调控神经细胞的增殖、分化、髓鞘形成及突触可塑性。在神经退行性病变中，TH失衡可通过影响神经炎症、氧化应激、线粒体功能及毒性蛋白聚集等机制加剧神经元损伤。

TH对神经系统在生理或病理条件下的影响

TH的合成与代谢依赖于下丘脑-垂体-甲状腺轴的精细调控，其生物利用度受脱碘酶（如DIO2、DIO3）和转运蛋白（如MCT8、OATP1C1）的协同调节。在神经发育过程中，TH促进树突、轴突和髓鞘的形成，其缺陷可导致细胞骨架蛋白（如Rac1）信号通路异常，进而影响神经元结构完整性。TH还通过激活神经营养因子（如BDNF）和抗氧化途径发挥神经保护作用，例如T₃可通过激活PINK1-parkin通路增强线粒体自噬，减轻神经炎症。

TH参与神经退行性疾病的致病过程

神经退行性疾病如AD、PD、HD和MS的病理机制与TH水平紊乱密切相关。在AD中，TH失调可通过上调淀粉样前体蛋白（APP）基因表达促进Aβ沉积，并通过GSK3β激酶介导tau蛋白过度磷酸化。临床研究显示，即使甲状腺功能正常，血清高TSH或低fT₄水平仍与AD患者脑内Aβ负荷增加相关。在PD中，TH异常可通过影响多巴胺能神经元代谢、加剧α-突触核蛋白聚集及氧化应激，促进疾病进展。此外，TH还能通过调节小胶质细胞炎症反应和血管功能间接参与神经退行性病变。

TH在神经保护中的作用

TH及其衍生物在动物模型中展现出显著的神经保护潜力。例如，左甲状腺素（L-T₄）治疗可改善AD模型小鼠的学习记忆能力，而TH类似物SG2和T1AM能减轻Aβ介导的神经毒性及小胶质细胞炎症反应。甲状腺激素结合蛋白（如TTR）和神经保护因子Seladin-1也被证实参与TH的神经保护机制。在MS模型中，T₃或T₄注射可促进髓鞘再生，减少轴突变性。

TH与阿尔茨海默病

AD的典型病理特征包括Aβ斑块和神经纤维缠结。TH通过调节ERK1/2和p38 MAPK信号通路影响AD病理进程，且低T₃水平与认知障碍严重程度相关。动物实验表明，TH替代疗法可下调GSK3β表达，改善线粒体功能，并通过上调载脂蛋白E（APOE）促进Aβ清除。

TH与帕金森病

PD的发病涉及多巴胺能神经元死亡和α-突触核蛋白聚集。TH可通过调节线粒体代谢和抗氧化蛋白（如UCP）表达影响PD进展。临床研究显示，PD患者常伴有甲状腺自身免疫疾病，且血清FT₃降低与运动障碍加重相关。TRH类似物他替瑞林（taltirelin）在PD模型中被证实可改善运动功能且不诱发运动障碍。

TH与亨廷顿病

HD的病理与突变亨廷顿蛋白（mHtt）聚集及线粒体功能障碍有关。研究发现，HD患者随疾病进展可出现TSH水平下降，提示下丘脑神经元丢失。在3-NP诱导的HD大鼠模型中，L-T₄治疗可提高纹状体BDNF水平，改善运动缺陷和氧化应激。

TH与多发性硬化

MS作为一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其病理与T细胞免疫失衡相关。TH可通过促进少突胶质细胞成熟和髓鞘基因表达参与髓鞘修复。动物实验表明，T₃注射能显著促进MS模型髓鞘再生，减少轴突损伤。

机遇与挑战

尽管TH疗法在神经退行性疾病中前景广阔，但其临床应用仍面临挑战。TH水平与疾病风险的关联存在争议，且长期TH治疗可能引发心律失常、骨质疏松等副作用。未来研究需聚焦于开发靶向TH通路的新型药物（如sobetirome）、优化给药方案，并通过大型临床试验验证其长期安全性。多组学技术与精准医疗策略的结合将为TH相关神经保护治疗开辟新途径。