综述：药物化学中的大环化反应：更新的策略与应用

《Medicinal Chemistry Research》：Macrocyclization in medicinal chemistry: updated strategies and applications

大环化合物通过构象约束提升药物活性与稳定性，在肿瘤学、免疫学等领域展现显著优势，多个制剂进入临床阶段，其设计依赖结构生物学与分子模拟，已成为药物候选优化的重要策略。

　　

摘要

大环化已成为药物化学中一种多功能的设计策略，为解决传统小分子的局限性提供了独特的机会。通过构象限制配体，大环化合物可以增强药效、选择性和代谢稳定性，在某些情况下还能实现良好的渗透性和口服生物利用度。在过去十年中，大环化的应用范围已扩展到多种治疗领域，尤其是在肿瘤学领域取得了显著进展，同时在免疫学、炎症、神经退行性疾病和抗病毒研究方面也取得了进展。几种大环化合物已进入临床开发阶段，最近的批准案例（包括daraxonrasib）凸显了这种方法的转化潜力。本综述更新了大环化策略的内容，强调了它们在提高药效、针对难治性靶点的选择性、突变体特异性活性、细胞疗效以及改善药代动力学方面的作用。尽管大环化并非适用于所有情况，且通常需要借助晶体学或分子建模获得结构信息，但它已成为候选药物优化的重要手段。通过总结近期进展，我们旨在阐明新兴的设计原则，并强调大环化在塑造下一代治疗方法中的未来作用。

大环化已成为药物化学中一种多功能的设计策略，为解决传统小分子的局限性提供了独特的机会。通过构象限制配体，大环化合物可以增强药效、选择性和代谢稳定性，在某些情况下还能实现良好的渗透性和口服生物利用度。在过去十年中，大环化的应用范围已扩展到多种治疗领域，尤其是在肿瘤学领域取得了显著进展，同时在免疫学、炎症、神经退行性疾病和抗病毒研究方面也取得了进展。几种大环化合物已进入临床开发阶段，最近的批准案例（包括daraxonrasib）凸显了这种方法的转化潜力。本综述更新了大环化策略的内容，强调了它们在提高药效、针对难治性靶点的选择性、突变体特异性活性、细胞疗效以及改善药代动力学方面的作用。尽管大环化并非适用于所有情况，且通常需要借助晶体学或分子建模获得结构信息，但它已成为候选药物优化的重要手段。通过总结近期进展，我们旨在阐明新兴的设计原则，并强调大环化在塑造下一代治疗方法中的未来作用。