儿童白塞病表型亚组与分类标准性能研究：聚焦系统性受累的临床启示

《Rheumatology》：Phenotypic subgroups and classification criteria performance in pediatric Beh?et’s disease: ?nsights on systemic ?nvolvement

本刊推荐：为解决儿童白塞病(BD)因临床表现异质性导致的诊断延迟问题，研究人员开展了一项针对38例患儿的回顾性队列研究。通过比较早发(<6岁)与晚发(≥6岁)患儿的临床特征，发现现有分类标准(ISG/ICBD/PEDBD)对神经系统和血管受累的系统性表型识别敏感性不足，强调需建立儿科特异性诊断标准以改善预后。

　　

在儿科风湿病领域，儿童白塞病(Behcet's disease, BD)一直被视为一种诊断挑战。这种以血管炎症为特征的全身性疾病，虽然常见于成人，但约有5-10%的病例起始于儿童时期。与成人患者相比，儿童BD的临床表现更为多样且不典型，使得早期诊断变得异常困难。更令人担忧的是，目前国际上广泛使用的诊断标准，如国际研究组(International Study Group, ISG)标准和国际白塞病分类标准(International Criteria for Behcet's Disease, ICBD)，都是基于成人患者数据制定的，它们在儿童患者中的应用效果一直存在争议。

问题的核心在于儿童BD的异质性表现。有些患儿主要表现为经典的口腔溃疡、生殖器溃疡和皮肤病变等黏膜皮肤症状，而另一些患儿则可能以神经系统受累、血管炎症或胃肠道症状为首发表现。后一类患者往往因为缺乏典型症状而长期被误诊，错过最佳治疗时机，导致不可逆的器官损伤。尽管2016年专门针对儿童患者制定了儿科白塞病分类标准(Pediatric Behcet's Disease, PEDBD)，但其在识别系统性受累表型方面的效能仍需进一步验证。

在此背景下，Hacettepe大学的研究团队开展了一项深入研究，旨在揭示儿童BD的不同表型特征，并评估现有分类标准在儿科患者中的适用性。这项发表在《Rheumatology》杂志上的研究，不仅比较了不同发病年龄患儿的临床特点，还首次系统分析了神经系统和血管受累表型与经典黏膜皮肤表型之间的关系。

研究人员采用回顾性队列研究设计，收集了2015年至2025年间在该院确诊的38例儿童BD患者的完整临床资料。通过将患者分为早发组(<6岁)和晚发组(≥6岁)，团队系统比较了两组患者的 demographics（人口统计学特征）、临床表现、实验室指标、治疗方案以及符合ISG、ICBD和PEDBD标准的情况。统计分析方法包括Mann-Whitney U检验、卡方检验、Fisher精确检验和Spearman相关性分析，确保研究结果的可靠性。

临床特征分布揭示表型差异

研究结果显示，整个队列的平均发病年龄为11.28±3.8岁，其中早发组为4.8±1.46岁，晚发组为12.32±3.23岁。在临床表现方面，口腔溃疡(86.8%)是最常见的症状，其次是生殖器溃疡(57.9%)和皮肤病变(55.3%)。值得注意的是，血管受累(21.1%)和中枢神经系统(central nervous system, CNS)受累(15.8%)的比例也相当高，这表明系统性受累在儿童BD中并不罕见。

年龄分层显示临床谱相似性

通过比较早发组和晚发组，研究人员发现两组在口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤病变、眼部受累、关节症状、胃肠道症状和血管受累等方面均无显著差异。实验室参数如血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平，以及HLA-B51阳性率、抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)阳性率和BD家族史等方面，两组间也无统计学差异。这些发现表明，尽管发病年龄不同，但儿童BD的临床谱具有高度相似性。

分类标准性能评估发现诊断盲区

在评估ISG、ICBD和PEDBD三种分类标准的性能时，研究发现它们之间存在强相关性(ISG与ICBD：r=0.830；ISG与PEDBD：r=0.755；ICBD与PEDBD：r=0.897)。然而，更深入的分析揭示了重要问题：在基线时，有21例患者不符合ISG标准，其中5例是因为缺乏口腔溃疡；13例不符合PEDBD标准；10例不符合ICBD标准。特别值得关注的是，所有同时具有CNS和血管受累的患者均不符合ISG标准，仅有三分之一符合ICBD标准。这表明现有分类标准对系统性受累表型的识别存在明显不足。

表型关联分析揭示系统性表型特征

通过分析不同临床特征之间的关联性，研究发现了有意义的模式：口腔溃疡与生殖器溃疡之间存在强正相关关系，而生殖器溃疡与血管受累、生殖器溃疡与CNS受累、皮肤病变与CNS受累之间均存在显著负相关。相反，CNS受累与血管受累之间存在强正相关。这些关联模式提示，存在一种以系统性受累为特征的表型亚组，该亚组与经典的黏膜皮肤表型有明显区别。

诊断延迟与治疗策略分析

尽管早发组和晚发组在诊断延迟方面无显著差异，但相关性分析显示诊断年龄与诊断延迟呈正相关。在治疗方面，两组在秋水仙碱、糖皮质激素、传统改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)和生物制剂的使用上无显著差异，表明治疗决策更多基于临床表现的严重程度而非发病年龄。

本研究通过系统分析儿童BD的临床表型和分类标准性能，得出几个重要结论。首先，早发和晚发儿童BD具有相似的临床谱，发病年龄可能不是表型的主要决定因素。其次，现有分类标准(特别是ISG和ICBD)对识别神经系统和血管受累的系统性表型敏感性不足，可能导致诊断延迟和治疗不及时。最重要的是，研究首次明确提出了儿童BD中存在"系统性主导表型"的概念，这类患者以CNS和血管受累为特征，而黏膜皮肤表现相对较少。

这些发现对临床实践具有重要指导意义。它们提示医生在面对不明原因的神经系统症状或血管炎症的儿童时，即使缺乏典型的黏膜皮肤表现，也应将BD纳入鉴别诊断。同时，研究结果强烈支持需要修订或制定新的儿科特异性分类标准，以更好地捕捉BD的全面临床谱系，特别是那些系统性受累的表型。

该研究的局限性包括样本量较小、单中心设计和回顾性性质，这些因素可能影响结果的普遍性。未来需要更大规模的前瞻性多中心研究来验证这些发现，并进一步探索儿童BD的表型分类系统。尽管如此，这项研究为理解儿童BD的异质性提供了重要见解，为改善这类患者的诊断和治疗策略奠定了基础。