在采用免疫疗法的胃食管癌临床试验中，无进展生存期作为总生存期的替代指标：一项荟萃分析

胃癌和食管鳞癌患者免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中，无进展生存期（PFS）作为总生存期（OS）替代终点的有效性评估。通过系统综述和元分析18项随机对照试验（RCTs），发现PD-L1高表达（CPS≥5）胃癌患者PFS与OS的相关性较强（R2=0.85），而食管鳞癌整体相关性较弱（R2=0.47），高PD-L1亚组（CPS≥10）仍无显著关联。研究建议未来胃癌一线治疗试验可将PFS设为共主要终点，尤其是针对PD-L1高表达亚组，但食管鳞癌中PFS作为替代终点仍需更多证据支持。

　　
该研究聚焦于免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期胃癌（GEA）和食管鳞癌（ESCC）中的疗效评估，重点探讨无进展生存期（PFS）作为总生存期（OS）替代终点的适用性。通过系统综述和Meta分析，研究团队整合了2018年至2025年间的18项随机对照试验（RCTs），涵盖近万例患者数据，旨在揭示ICIs时代PFS与OS的关联性变化。

### 核心发现与临床意义
1. **胃癌（GEA）中的PFS-OS相关性**
- **整体人群**：PFS与OS的强相关系数（R=0.82，R2=0.52），表明两者存在中等至较强的关联。这种相关性可能源于免疫治疗对肿瘤进展的即时控制作用，以及长期生存获益的累积效应。
- **PD-L1高表达亚组（CPS≥5）**：相关性显著提升（R=0.77，R2=0.85），达到临床可接受的标准。研究指出，高PD-L1表达患者对ICIs的应答更持久，可能通过免疫记忆或持续抗肿瘤免疫实现OS获益。
- **PD-L1低表达亚组（CPS<1）**：相关性较弱（R=0.67，R2=0.51），提示这部分患者对免疫治疗的响应可能更依赖化疗或其他机制，PFS难以准确预测OS。

2. **食管鳞癌（ESCC）中的差异表现**
- **整体人群**：PFS与OS的关联性较弱（R=0.64，R2=0.47），可能因ESCC患者对免疫治疗的应答异质性更高，且疾病进展后出现生存获益的延迟效应。
- **PD-L1高表达亚组（CPS≥10）**：尽管统计上不显著（R=0.33，R2=0.16），但部分研究显示靶向治疗可能改善这类患者预后，提示需更多数据验证。
- **TPS≥1%亚组**：相关性同样不显著（R=0.40），可能因该指标在ESCC中的预测价值有限，或样本量不足导致统计效力不足。

### 方法学创新与局限性
- **多维度亚组分析**：首次将PD-L1表达水平（CPS≥1/5）与TPS（肿瘤程序性死亡配体1阳性细胞比例）结合，发现高CPS（≥5）亚组中PFS与OS的R2值达到0.85，为分层治疗提供依据。
- **交叉验证模型**：通过leave-one-out交叉验证评估模型稳健性，发现除PD-L1低表达亚组外，其他亚组均能保持较低预测误差（RMSE<0.3），验证了回归模型的可靠性。
- **局限性**：未纳入部分PD-L1亚组数据（如CPS≥10仅5项研究），且未涉及生物标志物动态变化（如治疗期间PD-L1表达衰减），可能影响结论的普适性。

### 对临床研究的启示
1. **终点选择策略**
- 在PD-L1高表达胃癌患者中，PFS可作为独立终点或与OS并列的次要终点，尤其适用于需要快速评估疗效的临床试验（如新药Ⅰ/Ⅱ期试验）。
- 对于ESCC，建议保留OS作为核心终点，但可探索PFS与OS的联合分析模型，结合生物标志物筛选高获益人群。

2. **亚组设计优化**
- 未来试验应预先规划PD-L1分层（如CPS≥5/≥10），并针对高表达亚组设计终点评估方案。例如，在PD-L1高表达胃癌中，PFS达到6个月可预测OS获益超过30%。
- 考虑纳入TPS等补充指标，弥补CPS的异质性。

3. **治疗决策的生物学解释**
- 免疫治疗通过诱导长期免疫记忆和减少治疗耐药性，使PFS与OS的关联性优于传统化疗。例如，在KEYNOTE-062中，Pembrolizumab联合化疗使PD-L1高表达患者OS获益达90%，而PFS提升仅57%，提示治疗机制可能影响终点相关性。
- 需关注治疗相关毒性对OS的潜在影响，如免疫治疗可能通过减少化疗剂量降低毒性，间接延长生存期。

### 争议与未来方向
- **PD-L1 cutoff的争议**：CPS≥5的阈值是否适用于不同人群（如亚洲vs欧美患者）尚不明确。研究建议开展多中心验证试验，比较不同抗体（如SP142 vs 22C3）在PD-L1低表达亚组中的预测效能。
- **后线治疗的评估**：现有数据均来自一线治疗研究，需验证PFS-OS替代模型在二线或三线治疗中的适用性。
- **动态生物标志物监测**：探索治疗期间PD-L1表达变化与PFS/OS的关联，可能建立更精准的实时预测模型。

### 结论
研究证实PFS可作为PD-L1高表达胃癌患者的替代终点，但需结合OS进行双终点设计。在ESCC中，PFS与OS的关联性不足，建议保留OS作为核心终点。该成果为FDA和EMA的适应性审批（如基于PFS的加速审批）提供了统计学依据，同时提示未来研究应加强亚组预分析，并探索多组学整合的预测模型。