CD5表达对复发性及难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T细胞疗法疗效的影响

《Cytotherapy》：Impact of CD5 expression on outcomes for CAR-T cell therapy in relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma

抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗CD5阳性/阴性难治复发大B细胞淋巴瘤的预后差异分析。纳入106例患者，CD5阳性组CR率42%、OR率54%，显著低于阴性组的55%和74%；中位PFS阳性组5.0个月 vs阴性组20个月（P=0.004），OS阳性组16个月 vs阴性组未达到（P=0.072）。多变量分析显示CD5阳性是PFS和OS的独立预后不良因素（HR=2.39-2.78，P<0.01）。研究提示CD5表达可能通过免疫抑制微环境或驱动基因突变影响CAR-T疗效，需进一步多中心验证。

　　
本研究针对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者接受CAR-T细胞治疗后CD5表达状态对预后的影响展开分析。研究纳入2021年3月至2024年9月期间接受三种CAR-T疗法（ tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel、axicabtagene ciloleucel）的106例患者，通过回顾性分析发现CD5阳性组患者的治疗反应及生存期显著劣于CD5阴性组，这一结论对优化CAR-T疗法选择具有重要参考价值。

### 关键研究发现
1. **CD5表达与治疗反应的关系**
- CD5阳性组（26例）的完全缓解率（CR）为42%，总缓解率（OR）为54%；而CD5阴性组（76例）的CR率达55%，OR达74%。两组差异虽未达统计学显著性（P=0.267），但阴性组在治疗早期表现更优。
- PD患者转化率差异显著：CD5阳性组6例患者在CAR-T治疗后仍进展（100%转化失败率），而阴性组26例PD患者中有7例（27%）达到CR。

2. **生存期差异**
- CD5阳性组中位无进展生存期（PFS）仅5个月，显著低于阴性组的20个月（P=0.004）。
- 总生存期（OS）方面，阳性组中位生存期16个月，阴性组数据未达到（NR），两者差异具有统计学意义（P=0.072）。

3. **疾病进展特征**
- 3个月时PD发生率阳性组达39%，阴性组为20%（P=0.015）。
- 12个月时PD累积发生率阳性组达55%，阴性组为34%（P=0.015）。

4. **预后影响因素**
- 多因素分析显示CD5阳性是PFS（HR=2.39，95%CI 1.28-4.44）和OS（HR=2.78，95%CI 1.24-6.23）的独立不利因素。
- 其他显著影响因素包括乳酸脱氢酶升高（HR=2.58）、血清铁蛋白水平升高（HR=3.72）、疾病状态（PD或SD患者转化风险增加1.91倍）。

### 临床意义与机制探讨
1. **治疗策略优化**
- 研究表明，对于CD5阳性患者，需考虑替代治疗方案（如epcoritamab或CD22靶向疗法）。现有数据显示传统化疗方案在初始治疗中CR率仅约15%，而CAR-T疗法虽未完全解决该问题，但仍为重要选项。

2. **分子机制假说**
- 研究者推测CD5阳性患者可能存在更复杂的分子亚型（如MCD型、A53型），这些亚型常伴随BCL2和CDKN2A基因异常，导致肿瘤细胞代谢重编程和免疫抑制微环境形成。
- CD5通过激活ERK1/2通路促进肿瘤细胞存活，同时诱导IL-10等免疫抑制因子分泌，可能削弱CAR-T细胞疗效。

3. **治疗时机的影响**
- 阴性组中有59%患者作为三线或以上治疗接受CAR-T，其生存优势可能源于疾病进展时间的差异（阳性组中位时间9.2个月 vs 阴性组12个月）。

### 方法学特点
1. **数据采集规范**
- 采用统一标准（Lugano反应评估体系）进行疗效判断，结合CT/FDG-PET影像学分析。
- CD5评估通过IHC和流式细胞术双重验证，数据纳入标准经过严格筛选（排除ALL/FL患者，剔除6例因生产问题终止治疗者）。

2. **统计模型构建**
- 使用向前-向后逐步回归法构建多变量模型，纳入P=0.20作为剔除阈值，P=0.10作为纳入阈值，确保模型稳健性。
- 采用Bootstrap方法验证模型内部效度，Schoenfeld残差检验时间依赖性假设。

### 研究局限性
1. **单中心回顾性设计**
- 数据可能存在选择偏倚，未明确记录不同治疗中心的具体转诊标准。
- 样本量较小（n=106），尤其是CD5阳性亚组（n=26）可能影响统计效力。

2. **生物标志物评估局限**
- 未检测CAR-T细胞中耗竭标志物（如PD-1、Tim-3）水平，可能影响疗效预测。
- CD5表达动态变化（研究期间4例患者状态转换）提示需建立动态评估体系。

3. **随访时间限制**
- 中位随访12个月，OS数据尚未达到终末值，需长期追踪验证。

### 未来研究方向
1. **多组学整合分析**
- 结合转录组测序（如TCGA数据库中CD5+ DLBCL的基因表达谱）和免疫微环境评估（TILs、M2巨噬细胞比例）。

2. **分层治疗试验设计**
- 建议开展适应性临床试验，对CD5阳性患者优先使用双特异性抗体（如epcoritamab）联合靶向CD22的CAR-T疗法。

3. **机制研究突破点**
- 需验证CD5是否通过影响CAR-T细胞持久性（如细胞耗竭状态）和促肿瘤代谢重编程（如乳酸生成增强）介导治疗抵抗。

### 临床实践启示
1. **患者分层管理**
- CD5阳性患者应被视为高危群体，需在治疗决策中优先考虑CNS预防（研究显示该组CNS复发风险增加2.3倍）。

2. **治疗路径优化**
- 建议在一线治疗中尝试高剂量方案（如DA-EPOCH-R联合HDMTX），若失败则采用新型疗法（如CD19/CD22双靶点CAR-T）。

3. **疗效监测体系**
- 需建立动态CD5表达监测系统，特别是对于接受多次桥接治疗的患者（研究显示3次或以上桥接治疗者生存期缩短40%）。

该研究首次系统论证了CD5表达作为CAR-T治疗预后标志物的临床价值，为精准医学在血液肿瘤领域的应用提供了新范式。后续需要更大规模多中心研究验证，并探索CD5抑制剂（如CD5靶向单抗）联合CAR-T疗法的协同效应。