综述：钠在癌症中的作用及靶向治疗策略

《TRENDS IN Pharmacological Sciences》：Sodium's role and therapeutic targeting in cancer

本综述系统阐述了钠离子（Na+）稳态失调在癌症中的核心作用：癌细胞通过钠相关转运体（NKA、VGSC、NCX等）实现细胞内Na+蓄积，进而调控代谢重编程、免疫应答及耐药性。重点揭示了Na+过载诱导的新型细胞死亡方式NECSO，以及低钠血症与治疗抵抗的关联。最后探讨了靶向钠转运体抑制剂（如卡格列净、兰地尼等）的临床转化潜力，为癌症治疗提供了新的视角。

　　

钠稳态失调是癌症的共性特征

钠离子（Na⁺）作为生命体必需电解质，其浓度由钠钾泵（Na⁺/K⁺-ATPase, NKA）、电压门控钠通道（VGSCs）、钠钙交换体（NCXs）等转运体精密调控。早在1980年代研究即发现肿瘤细胞Na⁺水平显著高于正常细胞，²³Na-MRI技术进一步证实肿瘤组织存在钠积累现象。这种异常与癌细胞独特的代谢重编程密切相关，但Na⁺对癌症的直接作用机制长期未被充分揭示。

钠在癌症中的多维功能

如原文图1所示，Na⁺通过多重途径影响癌症进程：一方面，癌细胞内升高的Na⁺可直接进入线粒体，通过干预复合体III功能调控氧化磷酸化（OXPHOS），并加速糖酵解促进乳腺癌细胞增殖；另一方面，肿瘤微环境（TME）中高钠可增强CD8⁺T细胞代谢适应性与杀伤功能。尤为重要的是，药物诱导的细胞内Na⁺过载会触发能量耗竭，引发由钠过载诱导的坏死（NECSO）——一种新型细胞死亡方式。与之相反，低血清钠（低钠血症）会通过激活AKT信号通路增强癌细胞抗凋亡能力，并促进基质金属蛋白酶（MMPs）分泌加速转移，同时与化疗及免疫检查点抑制剂（ICI）治疗抵抗显著相关。

钠相关转运体调控Na⁺浓度与癌症进展

如图2所示，钠相关转运体构成精密调控网络：NKA通过消耗ATP排出3个Na⁺并摄入2个K⁺，其α1亚单位在胃癌、肝癌中过表达并通过干扰素（IFN）信号通路促进恶性进展；VGSCs（如Nav1.5、Nav1.7）通过膜电位去极化促进癌细胞迁移，并与胶质母细胞瘤（GBM）替莫唑胺耐药相关；NCX在反向模式下运作时，可增加细胞内钙离子浓度，促进胶质瘤细胞伪足区迁移；NHE1通过调节pH值维持酸性TME，支持胰腺星状细胞（PSCs）介导的胰腺导管腺癌（PDAC）进展；SGLTs利用钠梯度驱动葡萄糖摄取，为乳腺癌、结直肠癌提供代谢优势。

靶向钠相关转运体抑制癌症进展

针对上述靶点的抑制剂展现出治疗潜力：强心苷类Oleandrin通过PERK/eIF2α/ATF4/CHOP通路诱导免疫原性细胞死亡（ICD）；蟾毒配基Bufalin通过纳米粒触发钙超载促进黑色素瘤细胞凋亡；局部麻醉药Tetracaine通过下调MMP活性抑制乳腺癌转移；抗心绞痛药Ranolazine可改善患者化疗相关心脏副作用；SGLT2抑制剂达格列净（DAPA）通过阻断葡萄糖摄取抑制肿瘤能量代谢，并能纠正低钠血症改善治疗效果。

挑战与展望

当前研究尚存重要问题：钠与不同TME细胞（如癌细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞）互作的异质性机制不明；靶向治疗可能引发电解质紊乱；需开发针对特定转运体亚型的高选择性抑制剂（如Nav1.7选择性镇痛剂）。未来需结合单细胞组学、智能药物递送系统（如pH响应纳米粒）提升靶向精度，并通过钠靶向疗法与免疫治疗、化疗的联用，构建多靶点抗癌新策略。