综述：癌症代谢中的神经劫持：从营养物质到细胞器

《TRENDS IN Cancer》：Neural hijacking in cancer metabolism: from nutrients to organelles

本综述系统阐述了肿瘤通过直接接触、旁分泌及间接信号三种模式劫持神经系统，重塑代谢网络（如糖酵解、氧化磷酸化、脂代谢）的新范式。重点揭示了肿瘤如何利用神经元来源的营养物质（如丝氨酸）、线粒体及神经信号（如NGF/Trk、CGRP/RAMP1、ADRB2）在代谢应激下存活，并探讨了靶向神经-肿瘤代谢轴（如β-阻滞剂、CPT1A抑制剂）的治疗潜力。

　　

神经与癌症之间的代谢串扰

传统上，神经周围侵袭（PNI）被视为癌细胞沿神经扩散的被动过程，但近年研究发现，神经元是肿瘤进展的主动合作者。研究表明，前列腺癌细胞与背根神经节（DRG）神经元之间存在双向串扰，肿瘤不仅吸引神经突生长，还增强自身恶性程度^[1]。这种模式广泛存在于中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的各种癌症中，肿瘤通过重塑神经结构、突触重组和神经活动，劫持神经信号以驱动增殖、侵袭和转移^[2-11]。神经元与癌细胞之间的动态串扰主要通过三种模式发生：（i）物理接触；（ii）旁分泌信号；（iii）中介细胞介导的间接信号。这些多层次的神经-癌症通信策略共同建立了一个驱动肿瘤进展的双向信号网络。

代谢对癌细胞至关重要，因为它为快速生长、增殖和存活提供能量，尤其是在充满挑战的肿瘤环境中。癌细胞经历代谢重编程，从正常的能量产生途径转向优先考虑生物质生产及适应营养和氧气受限条件的替代策略^[12]。因此，全面了解癌细胞及其微环境中的分子代谢对于阐明肿瘤行为至关重要。特别是，在癌症中进行物理或化学去神经支配（包括使用肉毒杆菌毒素）的研究表明，神经元对于维持肿瘤能量学至关重要，凸显了癌症对神经系统的强大代谢依赖性^[13,14]。通过多种机制进行的代谢相互作用为肿瘤提供了驱动生长、转移和治疗抵抗的营养物质和信号线索。

通过物理接触实现的代谢整合

新兴证据表明，恶性细胞与神经元网络建立了复杂的物理连接。在中枢神经系统中，胶质瘤和脑转移瘤形成“神经胶质瘤突触”，整合到神经回路中^[15,16]。这些神经胶质瘤突触表现出分子异质性，重现了谷氨酸能、GABA能和胆碱能神经传递系统^[3,16-19]，同时显示出钾通道功能的病理改变^[20-22]。最引人注目的是，癌细胞形成隧道纳米管（TNTs），促进神经元线粒体的直接转移，这代表了肿瘤微环境中细胞间通信的一种新机制^[13]。这些共同证明了神经-肿瘤相互作用可以通过一系列直接接触机制发生。

从神经元/胶质细胞到癌细胞的线粒体转移

新兴证据表明，线粒体（细胞的代谢工厂）可以在细胞之间转移^[23]。虽然线粒体转移在生理上发生于各组织之间，但肿瘤会利用这一过程来满足其生物能量需求。事实上，神经元和星形胶质细胞通过TNTs主动将线粒体捐赠给癌细胞，创造了一种独特的代谢劫持，从而促进肿瘤进展^[13,24]。使用MitoTRACER技术的研究表明，接收了神经元线粒体的乳腺癌细胞表现出增强的代谢能力，包括增加ATP产量、改善氧化磷酸化（OXPHOS）、更强的应激抵抗力和更好的氧化还原稳态维持能力^[13]。这些代谢优势与转移潜力直接相关，因为具有更高线粒体含量的癌细胞显示出优先的脑转移倾向。类似地，在胶质母细胞瘤（GBM）中，星形胶质细胞以GAP43依赖的方式将线粒体转移至肿瘤细胞，显著提升其生物能量能力^[24]。代谢组学分析显示，接收线粒体的GBM细胞上调了氨基酸和核苷酸代谢途径，加速了细胞周期进程和自我更新能力。这种细胞间线粒体转移通过类似TNTs的基于肌动蛋白的结构发生，其功能后果已在体内通过增加的肿瘤生长速率和增强的致瘤潜力得到证实^[24]。这种细胞器捐赠系统代表了肿瘤微环境中一种新形式的代谢可塑性，即癌细胞利用神经元和胶质细胞线粒体的高代谢效率来克服在如大脑等恶劣环境中的能量挑战。

旁分泌介导的代谢重编程

虽然大脑中显著的神经元群体与肿瘤形成突触^[15]，但旁分泌介导的神经-癌症通信代表了肿瘤-神经相互作用的主要机制——一种由分泌的突触蛋白、轴突导向线索和神经肽组成的分子交响乐，劫持神经回路以促进恶性生长。胶质瘤细胞利用神经元分泌的神经连接蛋白-3（NLGN3）来响应神经元活动，激活致癌的FAK-PI3K-mTOR通路^[6,7]，而磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）和血小板反应蛋白-1（TSP1）则重塑神经生态位以促进侵袭^[5,25]。神经营养因子、轴突导向分子（例如，信号素-plexin对^[26,27]）以及神经肽如甘丙肽和P物质^[11,28]共同形成了一个恶性循环。肿瘤操纵神经信号为其自身生长提供燃料，而神经元无意中成为恶性肿瘤的帮凶。

细胞外囊泡介导的代谢操纵

细胞外囊泡（EVs）是由细胞自然分泌到细胞外空间的脂质双层分隔的颗粒。作为非复制实体，它们通过其携带的蛋白质、核酸和生物活性脂质作为细胞间通信的重要介质。值得注意的是，具有高脑转移潜能的乳腺癌细胞分泌富含miR-199b-5p的EVs——这一现象与脑转移患者血液中miR-199b-5p水平升高临床相关^[29]。miR-199b-5p通过下调关键膜转运蛋白来破坏代谢平衡：星形胶质细胞中的EAAT2（谷氨酸摄取），以及神经元中的SNAT2（谷氨酰胺摄取）和MCT2（乳酸摄取）。随之而来的细胞摄取受损导致这些代谢物在细胞外空间病理性滞留。值得注意的是，积累的谷氨酰胺和乳酸被转移性乳腺癌细胞用作强大的能源，驱动其在脑微环境中的增殖扩张^[29]。

肿瘤获取营养的神经调控

癌细胞表现出显著的代谢灵活性，以在营养贫乏的环境中茁壮成长，通常是通过利用神经系统作为生物合成伙伴。以下三项令人兴奋的发现揭示了肿瘤如何利用神经代谢网络，创造促进进展的前馈循环，同时暴露出可靶向的脆弱性。

大多数癌细胞依赖Warburg代谢——在有氧条件下偏好有氧糖酵解——以产生生物合成前体同时维持氧化还原平衡，这使得葡萄糖成为增殖不可或缺的代谢底物^[30,31]。令人惊讶的是，在葡萄糖耗尽的环境中，口腔鳞状细胞癌（OSCC）激活了一种神经适应性生存机制。肿瘤分泌神经生长因子（NGF），刺激伤害性神经元释放降钙素基因相关肽（CGRP），从而在营养应激下诱导癌细胞发生保护性自噬^[32]。

虽然葡萄糖是Warburg驱动进展的主要燃料，但一些氨基酸同样成为癌症中神经依赖的代谢物。丝氨酸是一种条件性必需氨基酸，可以从微环境中获取或通过葡萄糖衍生的生物合成来合成。一些胰腺导管腺癌（PDAC）细胞缺乏丝氨酸生物合成酶（例如PHGDH和PSAT1），这使得它们依赖于来自外周DRG和交感神经元的丝氨酸供应^[33]。肿瘤中的丝氨酸剥夺诱导核糖体在特定密码子处停滞，损害蛋白质合成和线粒体功能，同时选择性地上调NGF翻译。这招募外周神经以补充丝氨酸，创造了一个维持PDAC生长的前馈循环^[33]。低PHGDH的人源PDACs表现出升高的神经标记物（pGP9.5）和NGF，证实了神经招募作为一种代谢适应^[33]。这些证明了代谢应激如何利用神经回路作为一种替代生存机制，将神经系统定位为肿瘤代谢可塑性的关键调节器。

虽然对营养匮乏的代谢适应揭示了肿瘤的神经依赖性，但饮食因素同样劫持神经系统成分以实现转移。棕榈酸（PA）通过Set1A介导的H3K4me3诱导稳定的表观遗传重编程，从而独特地促进OSCC转移^[34]。这种“促转移记忆”依赖于脂肪酸转运蛋白CD36，其消融可消除PA驱动的侵袭性。PA激活的OSCC细胞分泌甘丙肽，将外周神经雪旺细胞转化为促再生状态，沉积类似于神经元周围网的促进转移的细胞外基质（ECM）^[34]。这种饮食驱动的神经-胶质轴扩展了PA beyond能量供应的作用，使其能够主动调节转移环境。

神经元与癌细胞之间的间接代谢串扰

神经-肿瘤学的相互作用还由肿瘤微环境的非神经元成分介导，包括胶质细胞、免疫细胞和基质细胞。形成周围神经髓鞘的雪旺细胞被黑色素瘤利用，分泌CCL2、IL-6和TGF-β1，塑造免疫抑制性ECM并招募亲肿瘤的M2巨噬细胞^[35]（肿瘤TGF-β信号传导也与轴突导向通路相关，促进神经支配进入肿瘤^[36,37]）。周围神经元通过免疫调节间接为癌症提供燃料：感觉神经元分泌的CGRP通过RAMP1耗竭CD8⁺ T细胞^[38,39]，而交感神经去甲肾上腺素阻断肺癌中细胞毒性T细胞的浸润^[40]。这些间接相互作用可以影响癌症中的代谢调节。

神经肾上腺素能对肿瘤血管系统的控制

神经血管发育的特点是紧密的解剖和功能耦合，由共享的分子模式线索介导^[41]。这种密切的关系在成年期持续存在，并在癌症中被病理性地利用，肿瘤劫持血管网络以支持其营养需求和信号通路^[8]。一项前列腺癌小鼠模型揭示，交感神经来源的去甲肾上腺素通过内皮细胞β2-肾上腺素能受体（ADRB2）激活促进血管生成^[42]。内皮细胞中ADRB2的基因敲除诱导了深刻的代谢重编程，其特征是细胞色素c氧化酶组装因子COA6上调、线粒体呼吸增强以及从有氧糖酵解向氧化磷酸化的转变——有效抑制了血管生成。研究发现这种代谢转换依赖于细胞色素c氧化酶活性，因为ADRB2和COX10（另一个关键的细胞色素c氧化酶组装因子）的同时缺陷，逆转了氧化磷酸化转变并恢复了内皮细胞的血管生成能力，导致前列腺癌生长^[42]。这些发现确立了肾上腺素能-代谢串扰是肿瘤血管化的一个脆弱节点，表明联合靶向神经信号和内皮代谢可能克服抗血管生成治疗中的治疗抵抗。

肿瘤生态位中免疫代谢的神经重编程

神经来源的信号和结构成分可以系统地重编程免疫细胞代谢，以构建一个允许肿瘤生长的免疫逃避生态位。例如，肾上腺素能轴是这种神经-免疫代谢控制的典型介质。靠近周围神经的髓源性抑制细胞（MDSCs）通过ADRB2介导的肾上腺素能信号发生代谢重编程，从糖酵切换为氧化磷酸化和脂肪酸氧化（FAO）^[43]。这种转变上调了脂肪酸代谢中的关键酶肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），并诱导自噬，为PGE2生产提供燃料以抑制T细胞抗肿瘤活性并招募更多MDSCs——创造了一个免疫抑制的前馈循环^[43]。相反，T细胞中的ADRB2激活下调GLUT1，损害糖酵解和线粒体功能，导致T细胞耗竭^[44]。

除了肾上腺素能信号，神经结构成分——特别是髓鞘衍生的脂质——构成了肿瘤微环境中免疫代谢重编程的另一个关键轴。在GBM中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）吞噬来源于髓鞘（包裹神经元轴突的特化多层结构）的胆固醇和胆固醇酯（CEs），成为免疫抑制的脂质负载巨噬细胞（LLMs）^[45]。这些LLMs经历显著的代谢重编程，其特征是胆固醇合成基因（例如Dhcr24）下调和胆固醇转运蛋白（ABCA1/ABCG1）上调。这种代谢转变伴随着H3K27me3水平增加和表观遗传重塑，驱动其免疫抑制表型。然后，LLMs将髓鞘衍生的脂质供应给治疗抵抗的间质样GBM细胞，为肿瘤生长提供燃料^[45]。髓鞘损伤导致鞘脂大量释放，在GBM患者的脑脊液中富集这些代谢物^[46]。在GBM中，肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞表达脂质感应受体TREM2，其结合鞘脂以激活SYK-PI3K-AKT2信号，驱动小胶质细胞和巨噬细胞向促炎M1表型转变^[46]。TREM2缺失加速小鼠GBM模型中的肿瘤进展并降低存活率，而TREM2的药理抑制同样促进肿瘤生长。GBM浸润髓系细胞中TREM2表达降低，表明GBM微环境中TREM2被主动抑制。令人惊讶的是，当相同的GBM细胞被皮下植入时，TREM2缺陷反而抑制肿瘤生长，表明TREM2在周围肿瘤中作为免疫抑制因子发挥作用^[46]——这一发现得到了近期研究的证实^[47,48]。这一显著对比表明，中枢神经系统独特的富含鞘脂的环境重编程了TREM2以发挥抗肿瘤作用，突显了TREM2信号在不同解剖位置的背景依赖性。

靶向癌症中神经代谢劫持的潜在疗法

虽然癌症中的代谢重编程创造了治疗脆弱性，但肿瘤通过动态微环境网络介导的显著代谢适应性往往限制了治疗效果。这些挑战凸显了识别新靶点或开发组合策略以进行有效代谢干预的迫切需求。值得注意的是，对癌症中神经代谢劫持的新兴理解提出了独特的治疗机会。通过选择性破坏癌症特异性的神经适应，这种方法可能克服传统代谢疗法的关键限制。以下部分详细介绍了靶向这些神经代谢脆弱性的有前景的策略。

阻断肾上腺素能信号

交感神经输入驱动的通过肾上腺素能受体（特别是ADRB2）的肾上腺素能信号是肿瘤微环境内代谢通信的关键介质^[42-44]。临床前研究跨越多个癌症模型表明，使用β-拮抗剂（如ICI118,551和普萘洛尔）药理学抑制肾上腺素能信号，通过减弱过度活跃的线粒体代谢活性和抑制通过ADRB2信号通路的葡萄糖利用，有效抑制关键致癌过程，包括凋亡逃避、侵袭和增殖^[49-53]。除了对癌细胞的直接影响，ADRB2抑制对肿瘤相关免疫和血管细胞产生深远的代谢效应。普萘洛尔的药理学阻断或ADRB2基因缺失逆转了肿瘤浸润T细胞特有的代谢功能障碍和耗竭，恢复了糖酵解和氧化代谢途径。这种代谢拯救增强了抗肿瘤免疫力并克服了对免疫检查点抑制剂的抵抗，最终在黑色素瘤模型中显著减缓了肿瘤进展^[54]。类似地，在前列腺癌模型中，内皮细胞中ADRB2的基因敲除诱导代谢从糖酵解向氧化磷酸化转变，导致肿瘤血管生成的有效抑制^[42]。

这些发现共同将ADRB2定位为肿瘤微环境中代谢网络的核心调节器，影响恶性细胞、免疫效应器和血管成分。肾上腺素能阻断的多区室效应突显了其作为一种治疗策略的潜力，可同时靶向肿瘤代谢、抗肿瘤免疫和血管生成，为癌症治疗中的联合疗法提供了有希望的机会。

联合营养剥夺和神经招募信号阻断

鉴于营养剥夺的口腔和胰腺癌细胞发展出对神经的依赖性以生存^[32,33]，一个有前景的治疗策略将代谢靶向（通过饮食限制和/或生物合成通路抑制）与同时阻断肿瘤导向的神经招募相结合。PHGDH（丝氨酸生物合成中的关键酶）的药理学抑制剂（例如PH755）有效抑制癌细胞中的丝氨酸生产并限制肿瘤生长^[55]。当与饮食丝氨酸和甘氨酸限制结合时，抗肿瘤效果得到增强^[56,57]。然而，葡萄糖或丝氨酸剥夺的肿瘤细胞选择性分泌NGF，招募表达Trk的外周神经以诱导CGRP介导的细胞保护性自噬或丝氨酸供应的前馈循环，导致肿瘤进展^[32,33]。这需要双重靶向：虽然营养限制饮食减小了肿瘤大小，但它们矛盾地增加了外周神经浸润以支持肿瘤生存。然而，使用FDA批准的药物（如LOXO-101和抗偏头痛药物）同时抑制NGF-Trk或CGRP信号，可同时阻断肿瘤生长和神经招募，破坏这种代谢适应性的恶性循环^[32,33]。因此，联合靶向营养可用性和神经招募可以成为一种协同策略，以破坏这种神经-癌症代谢前馈循环。

靶向脂肪酸代谢

脂肪酸转运蛋白CD36对于PA诱导的口腔癌转移进展至关重要，并促进TAMs对髓鞘碎片的摄取，推动其向为间质样GBM细胞提供燃料的LLMs转变^[34,45]。临床前研究表明，CD36基因消融或使用磺基琥珀酰亚胺油酸酯或阻断抗体进行药理学抑制，可同时阻断PA驱动的转移和LLM分化，显著改善生存结果^[34,45]。CD36也抑制抗肿瘤T细胞功能^[58-60]，其抑制与PD-1阻断协同增强抗肿瘤免疫力^[58,61]。CPT1A是线粒体脂肪酸氧化的限速酶，在MDSCs中被ADRB2信号上调^[43]。这种代谢重编程增强了MDSCs在肿瘤微环境中的免疫抑制功能，从而促进癌症进展^[62]。值得注意的是，用依托莫司治疗性抑制CPT1A在乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长^[43]。这些发现共同确定了脂肪酸代谢调节剂——特别是CD36和CPT1A——作为抑制肿瘤微环境中免疫抑制的有前景的治疗靶点。

线粒体转移抑制

通过TNTs从神经元和胶质细胞向癌细胞转移线粒体代表了肿瘤中一种新的代谢可塑性机制^[13,24]。通过劫持神经线粒体的高生物能量效率，恶性细胞克服了营养贫乏微环境中的能量应激。目前肌动蛋白聚合的药理学抑制剂（例如细胞松弛素B）破坏TNT形成，从而抑制细胞间线粒体转移^[24]。近期研究证明了GTPase-exocyst复合物在癌症和内皮细胞之间TNT介导的通信中的作用^[63,64]。GTPase抑制剂，包括L778,123、ML141和6-Thio-GTP，损害转移性癌细胞和内皮之间的物理通信，将癌细胞从侵袭性伸长表型重编程为良性3D聚集体^[64]。黄素蛋白氧化还原酶MICAL2PV已被确定为通过其控制F-肌动蛋白聚合来调节TNT形成的关键调节器^[65]。MICAL2PV的下调在肺癌模型中促进TNT介导的线粒体转移，提示MICAL2PV是另一个调节TNT形成的潜在靶点^[65]。

尽管TNT形成机制仍未完全表征且细胞类型特异性抑制剂开发需要进一步研究，但肌动蛋白聚合或特定分子调节剂的药理学靶向显示出阻断癌细胞获取神经元和胶质细胞线粒体的前景。

结论与展望

癌细胞利用肾上腺素能信号通路、细胞器转移和营养交换网络来满足其代谢需求，同时重编程神经功能以创造允许的肿瘤微环境。在治疗上，靶向这种代谢串扰提出了独特的机遇和挑战。虽然抑制肾上腺素能信号、营养摄取或脂肪酸代谢显示出临床前前景，但其疗效可能受到补偿机制（如增加神经浸润以提供补充物）的限制^[33,66]。这强调了组合方法的必要性——例如将Trk抑制剂与丝氨酸限制配对^[33]——以破坏维持神经劫持的前馈循环。值得注意的是，这些相互作用的背景依赖性（例如TREM2在中枢神经系统与周围肿瘤中的双重作用^[46]）要求组织特异性的治疗策略。

未来研究可优先关注三个前沿领域，以解决关于神经与肿瘤之间代谢相互作用的基本问题。首先，应通过单细胞和空间组学平台（包括MERFISH^[67]、空间转录组学^[68]和空间代谢组学^[69,70]）破译神经-肿瘤代谢网络的空间组织。神经元与肿瘤之间的代谢串扰在精确的解剖生态位内运作——然而当前的整体分析模糊了这些微观相互作用。