《Biochemical Pharmacology》：Tumor vasculature–mediated formation of tertiary lymphoid structures: unraveling spatiotemporal coupling to optimize vasculo-immunotherapy
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肿瘤血管正常化与三级淋巴结构（TLS）动态演变协同构成精准治疗的双生物标志物系统，通过时空调控血管重塑窗口优化抗血管生成联合免疫检查点抑制剂疗效。
雷凌志|龙俊|陈长安|郑博树|林曦|方培源|陈明芬|江先杰|王燕|王杰
中国福建省福州市福建医科大学基础医学科学学院与诊断病理学中心病理学系及肿瘤研究所
摘要
肿瘤血管系统在肿瘤微环境（TME）中起着关键作用，它不仅为肿瘤细胞提供营养，还为三级淋巴组织（TLSs）的形成提供了结构框架和功能环境。研究表明，TLSs在慢性炎症组织中具有明显的血管周围定位特征，这表明血管生成与TLSs的形成之间存在时空耦合。血管内皮细胞分泌促血管生成因子和趋化因子，这些因子调节血管生成，并通过影响淋巴细胞的招募和空间分布来调控TLSs的成熟和功能。抗血管生成疗法可以恢复肿瘤血管系统的异常结构和功能，使其趋于正常状态，这一过程被称为“肿瘤血管正常化”。尽管将抗血管生成剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用在多种人类实体瘤中显示出协同治疗效果，但该策略在精确确定治疗窗口和准确识别响应患者群体方面仍面临挑战。因此，肿瘤血管正常化与TLSs的动态演变共同构成了一个极具价值的“双重生物标志物系统”，能够实时评估治疗反应并指导临床治疗决策。本文全面探讨了调控TLSs形成的分子机制，重点介绍了与血管正常化相关的关键分子和信号通路。通过整合临床试验数据，本文阐述了血管-免疫联合疗法的潜在益处和现有瓶颈，并提出了通过精确调控血管正常化窗口来增强TLSs功能的新策略，以克服当前联合免疫疗法和抗血管生成策略的治疗局限性。
引言
在肿瘤微环境（TME）中，三级淋巴组织（TLSs）作为异位免疫枢纽，其存在和分布可以预测免疫治疗的反应。TLSs由髓系细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和生发中心组成，通常形成于慢性炎症区域或肿瘤边缘[1]。肿瘤血管生成是TLSs发育的关键调节因素。这一过程具有高度可塑性，其影响具有矛盾性，既可能促进也可能抑制TLSs的形成。最终结果由血管状态、关键因子（如血管内皮生长因子VEGF）的浓度以及肿瘤进展阶段动态决定。2001年，Jain等人提出了“肿瘤血管正常化”假说，认为合理的抗血管生成疗法能够将异常血管暂时转化为更正常的表型，从而改善灌注和氧合，提高化疗、放疗和免疫治疗的疗效[2]。目前，将抗血管生成剂与免疫疗法结合在肝细胞癌（HCC）、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出治疗前景[3]。然而，血管正常化理论的临床转化仍面临诸多挑战。尽管临床前研究证实靶向VEGF等通路可以改善血管功能，但血管正常化窗口通常是短暂的，其出现受药物类型、剂量和肿瘤异质性等多种因素影响[4],[5]。一旦错过这个窗口，血管系统会迅速恢复到异常状态。更为严重的是，长期或过度的抗血管生成治疗可能导致过度血管修剪，从而阻碍治疗药物和免疫细胞的浸润[6]，甚至因缺氧和炎症反应加剧而削弱抗肿瘤免疫[7]。因此，精确把握治疗时机成为核心挑战。当前共识认为需要多模式评估策略来动态监测血管状态，以实现精准的联合疗法并提高疗效。然而，驱动血管重塑与免疫激活之间协同作用的机制仍不明确。一个关键的转化科学问题在于缺乏能够同时反映血管正常化和免疫治疗反应的动态生物标志物。本文讨论了正常化血管与TLSs成熟之间的调控相互作用，及其对免疫环境和治疗疗效的影响，以及当前的临床进展和挑战。我们提出了一个“血管-TLS”双重参数框架作为预测性生物标志物，以优化联合疗法。
部分内容
肿瘤血管生成在调控TLSs中的双重作用
肿瘤血管生成不仅为肿瘤细胞提供营养和氧气，还为TLSs的形成提供结构和功能支持。在此过程中，血管生成因子和粘附分子协同调控TLSs的形成。当肿瘤体积超过2-3毫米时，需要新的血管，因为扩散限制了氧气和营养的供应以及废物的清除。缺氧会稳定HIF-1的表达，诱导VEGF和成纤维细胞生长因子（FGF）的产生[8]。
抗血管生成剂与免疫检查点抑制剂之间的协同机制
血管生成与TLSs在TME中的相互作用对肿瘤预后具有重要影响。血管正常化通过同时改善药物递送和增强抗肿瘤免疫提供了有希望的治疗途径[6]。这种相互作用的一个关键组成部分是特殊类型的血管内皮细胞（尤其是TA-HEVs）的存在，它们是免疫细胞迁移的关键通道。诱导TA-HEVs的形成有助于促进免疫细胞的滚动、粘附和跨内皮迁移。
挑战与未来方向
抗血管生成疗法与免疫疗法的联合使用在多种恶性肿瘤中显示出显著潜力[126]。然而，这一联合策略仍面临诸多挑战，需要通过机制研究和临床研究进一步优化。
结论
总之，本文综述了肿瘤血管系统与TLSs之间的动态相互作用，将其时空耦合视为抗肿瘤免疫的核心调节因素。我们提出了一种新的“血管-TLS双重生物标志物系统”作为综合框架，以解决血管-免疫治疗中的关键问题，包括明确短暂的血管正常化窗口和识别响应患者。展望未来，多组学分析与人工智能技术的结合
作者贡献
LL、JL、CC和BZ完成了手稿和图形的制作。JW、YW和JL提供了建设性指导并进行了关键修订。JL、MC、XJ、YW、JW参与了本综述的设计。LL、BZ、JW、XL和PF收集了相关文献并整理了参考文献。所有作者均阅读并批准了最终版本的手稿。
作者贡献声明
雷凌志：撰写——初稿。龙俊：撰写——审阅与编辑。陈长安：撰写——初稿。郑博树：撰写——初稿。林曦：数据可视化。方培源：数据可视化。陈明芬：概念构思。江先杰：概念构思。王燕：撰写——审阅与编辑。王杰：撰写——审阅与编辑。
资助
本工作部分得到了国家自然科学基金（82303069、52102276、82303126）、福建省自然科学基金（2023J05038）、福建省中青年教师教育科学项目（JAT220076）、福建省2024-2025年高层次人才及杰出青年人才培养支持计划（GBXX2024033）以及福建医科大学创业基金（2022QH1003）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
