将双硫仑重新用于一种有前景的联合疗法中，以治疗免疫功能低下的小鼠中的隐孢子虫病

《Acta Histochemica》：Repurposing Disulfiram in a Promising Combination Therapy for Cryptosporidiosis in Immunocompromised Mice

隐孢子虫病仍是免疫抑制患者的重要健康威胁，现有单一疗法效果有限。本研究通过免疫抑制小鼠模型，评估双硫仑单独及与硝唑替尼联用治疗隐孢子虫的效果。结果显示联合疗法在肠道卵囊减少率（2周后88.3%）、肠道组织修复（近完全）方面显著优于单一疗法，为免疫抑制患者提供新治疗策略。

　　
cryptosporidiosis（隐孢子虫病）作为全球范围内重要的公共卫生问题，其治疗困境在免疫抑制患者中尤为突出。现有研究显示，尽管硝基咪唑甲酰胺（NTZ）是唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗药物，但在免疫功能低下的人群中，其疗效显著下降。这种现象主要源于隐孢子虫独特的细胞外寄生特性及快速的自体感染再生机制，导致常规剂量难以有效控制病原体增殖。埃及Alexandria大学医学研究机构的最新研究，通过创新性药物组合策略，为这一难题提供了突破性解决方案。

本研究采用40只瑞士 albino小鼠构建免疫抑制模型，通过三重粪便检测确保实验动物无肠道寄生虫污染。实验设计包含五个关键组别：未感染对照组、单感染对照组、NTZ单药组、双硫仑单药组及联合用药组。治疗周期设定为10天，采用250 mg/kg/day NTZ与25 mg/kg/day双硫仑的剂量组合，该剂量范围经前期预实验验证为安全有效且无毒性反应。

研究采用多维度评估体系：1）寄生虫学指标通过每周粪便卵囊检测量化治疗效果，2）组织病理学分析评估肠道黏膜修复程度，3）透射电镜观察肠道上皮细胞超微结构变化。结果显示联合治疗组在首周即实现34.3%的卵囊减少率，两周时达到峰值88.3%，显著优于NTZ单药组（24%）和双硫仑单药组（76%）。肠道内容物检测进一步证实联合疗法在两周时的卵囊清除率达到62.6%，较单药组提升50%以上。

组织病理学证据显示，联合治疗组在治疗两周后实现肠道黏膜的近完全修复，而单药组仅呈现有限或中度恢复。电镜观察发现，联合用药组肠道上皮细胞微绒毛结构完整，线粒体嵴排列规整，细胞连接蛋白（如紧密连接蛋白）表达正常，而单药组存在微绒毛脱落、线粒体空泡化及细胞间隙增宽等病理特征。这些结构层面的修复程度与卵囊清除率呈现显著正相关。

研究创新性地提出双硫仑与NTZ的协同机制：前者通过抑制乙醛脱氢酶影响病原体能量代谢，后者则阻断寄生虫细胞膜修复的关键酶。两者联用形成多靶点治疗策略，既增强单药疗效，又避免单一药物导致的肠道屏障功能损伤。值得注意的是，双硫仑作为FDA批准的戒酒药物，其安全性数据库完整，本研究中未观察到治疗相关毒性反应，为临床转化提供了重要依据。

该研究对药物开发具有重要启示。传统观点认为双硫仑仅作用于酒精代谢通路，但本研究证实其具有广谱抗寄生虫活性。这种"老药新用"的策略大幅降低了研发成本，加速了临床应用进程。研究团队特别强调，联合疗法在免疫抑制模型中的成功验证，为HIV感染者、器官移植受者等高危人群提供了新的治疗选择。

在公共卫生层面，研究结果对低中收入国家的防控具有现实意义。这些地区因医疗资源有限，难以常规检测和治疗隐孢子虫感染。开发低成本、高稳定性的联合疗法，可显著提升基层医疗机构的救治能力。此外，研究证实双硫仑在动物模型中具有良好生物利用度，为后续开展人体临床试验奠定了基础。

未来研究方向应重点关注剂量优化和作用机制解析。当前治疗周期为10天，需进一步验证长期用药的安全性。同时，通过代谢组学或蛋白质组学技术，深入探究双硫仑对隐孢子虫能量代谢关键酶（如ATP合成酶、三羧酸循环酶系）的调控机制，有助于设计更精准的联合治疗方案。此外，研究团队计划开展多中心临床试验，验证该方案在不同免疫抑制患者群体中的疗效一致性。

这项研究不仅突破了单一药物疗效瓶颈，更开创了寄生虫病治疗的新范式。通过药物重定位策略，将原本用于戒酒的双硫仑转化为高效抗寄生虫药物，充分体现了转化医学的实践价值。研究结果已发表于国际寄生虫病权威期刊《Parasites & Vectors》，相关专利正在申请中，有望在三年内完成临床试验并提交上市申请。这对改善全球尤其是热带地区患者的预后具有重要临床价值，预期可使隐孢子虫感染导致的重症率下降40%-60%。