索拉非尼一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(STREAM)：一项随机停药研究证实其显著延长无进展生存期

《iScience》：Sorafenib as first-line therapy for metastatic uveal melanoma: A multicenter, placebo-controlled randomized discontinuation study (STREAM)

针对转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)缺乏有效系统疗法的临床困境，STREAM研究团队开展了索拉非尼(sorafenib)作为一线治疗的多中心随机停药试验。研究证实索拉非尼显著改善mUM患者无进展生存期(PFS)(5.5 vs 1.9个月，p=0.0083)，且安全性良好。该研究为mUM患者提供了新的治疗选择，并发现ctDNA和GGT>50 U/L可作为负性预测生物标志物。

　　

在眼科恶性肿瘤领域，葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)是一种相对罕见但极具侵袭性的肿瘤类型。尽管原发性眼内肿瘤可以通过放射治疗或手术切除得到有效控制，但近半数的患者最终会发生转移，其中90%以上的转移灶位于肝脏。一旦发生转移，患者的预后极差，中位总生存期仅6-12个月，这一数字在过去四十年来几乎没有显著改善。更令人遗憾的是，与皮肤黑色素瘤不同，转移性葡萄膜黑色素瘤(metastatic uveal melanoma, mUM)对传统的化疗药物和近年来兴起的免疫检查点抑制剂普遍不敏感，临床治疗选择极为有限。

2023年，靶向gp100的双特异性融合蛋白tebentafusp获得FDA和EMA批准，成为首个用于mUM的系统性治疗药物。然而，这种药物的应用受到HLA-A*02:01限制，仅适用于约45%的欧美人群，这意味着超过一半的患者无法从中获益。即使对于适用人群，tebentafusp也只能将中位总生存期从16个月延长至21.7个月，疗效仍有待提高。因此，开发适用于更广泛mUM患者群体的有效治疗方案，成为临床实践的迫切需求。

从分子机制角度看，约85-95%的葡萄膜黑色素瘤存在GNAQ或GNA11基因的获得性功能突变，这些突变导致G蛋白α亚基的GTP水解酶活性丧失，引起MAPK、PI3K和PKC等多条信号通路持续激活，驱动肿瘤发生发展。然而，直接靶向MAPK通路的尝试（如MEK抑制剂）在临床研究中并未取得理想效果。一些新兴药物如靶向GNAQ/GNA11和PMEL17的抗体药物偶联物DYP688，或蛋白激酶C(PKC)抑制剂darovasertib，目前仍处于早期临床试验阶段，远水难解近渴。

在这一背景下，德国杜伊斯堡-埃森大学医学中心Halime Kalkavan和Jens T. Siveke教授领导的研究团队将目光投向了索拉非尼(sorafenib)——一种已获批用于肾细胞癌和肝细胞癌治疗的多激酶抑制剂。索拉非尼能够同时靶向Raf激酶(Raf1、B-Raf)、VEGF-1-3、PDGFR-β、c-Kit、FLT-3和RET等多个靶点，通过抑制肿瘤细胞增殖和血管生成发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，索拉非尼在葡萄膜黑色素瘤异种移植模型中表现出抗肿瘤活性，为其在mUM中的临床应用提供了理论依据。

基于前期一项符合良好临床实践(GCP)规范的注册试验中观察到的良好药物耐受性和临床活性，研究团队设计了STREAM研究（一项多中心、安慰剂对照的随机停药试验），旨在评估索拉非尼作为一线治疗方案在未经化疗的mUM患者中的疗效和安全性。这项研究者发起的研究成果发表于《iScience》杂志，为mUM的治疗带来了新的希望。

在研究设计方面，STREAM试验采用了随机停药试验(randomized discontinuation trial, RDT)设计，这一设计特别适合评估细胞静止型抗肿瘤药物的疗效。所有入组患者首先接受为期56天的开放标签索拉非尼导入期治疗（400mg，每日两次）。导入期结束后，根据RECIST标准评估肿瘤反应：疾病进展(progressive disease, PD)的患者退出研究；达到部分缓解(partial remission, PR)的患者继续接受索拉非尼治疗；疾病稳定(stable disease, SD)的患者则按1:1比例随机分配至索拉非尼组或安慰剂组，进入双盲治疗阶段。这种设计不仅能够区分药物疗效与疾病自然进程，还符合伦理要求，当安慰剂组患者出现疾病进展时，可以揭盲并交叉换至索拉非尼治疗。

主要技术方法包括：采用多中心随机停药试验设计评估索拉非尼疗效；通过影像学评估（MRI/CT）按照RECIST 1.1标准判定肿瘤反应；使用不良事件通用术语标准(CTCAE v4.0)进行安全性评估；利用液滴数字PCR(droplet digital PCR, ddPCR)技术检测基线血浆中GNAQ/GNA11突变，进行循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)分析。研究纳入了152例符合条件的患者（意向治疗人群），其中147例（96.7%）进入了开放标签导入期。

安全性分析显示，索拉非尼在mUM患者中耐受性良好，不良事件谱与已知安全性特征一致。最常见的不良反应包括皮肤病变（掌跖红斑感觉异常44%、皮疹34%、脱发29%）、胃肠道症状（腹泻41%、食欲下降16%、恶心12%）以及高血压（37%）等。大多数不良事件为1-2级，仅42例患者出现3级毒性，1例4级掌跖红斑感觉异常，无5级毒性事件发生。46.9%的患者需要至少一次剂量调整，仅5例患者在导入期因不良事件终止治疗，随机分组患者中无因药物毒性停止治疗的情况。

疗效分析结果令人鼓舞。主要终点方面，索拉非尼组（39例）的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)显著优于安慰剂组（39例）（5.5个月 vs 1.9个月，风险比[hazard ratio, HR]=0.53，p=0.0083）。索拉非尼组的12个月PFS率为28.2%，而安慰剂组仅为8.4%。最佳缓解方面，索拉非尼组有3例部分缓解、28例疾病稳定和8例疾病进展；安慰剂组则有1例自发部分缓解、24例疾病稳定和14例疾病进展。

值得关注的是，尽管索拉非尼显著改善了PFS，但两组的中位总生存期(overall survival, OS)无显著差异（索拉非尼组14.8个月 vs 安慰剂组14.4个月，HR=0.85，p=0.51）。研究人员指出，这可能与试验设计中允许安慰剂组疾病进展患者交叉换至索拉非尼治疗有关（23例，59.0%），这种交叉设计通常会削弱OS差异的检测能力。

研究还深入分析了预后因素和生物标志物。单变量和多变量分析显示，短无复发生存期（≤2年）、肝外转移、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)升高（>240 U/L）和γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)升高（>50 U/L）是不良PFS的预测因素。对于OS，GGT>50 U/L（中位OS：7.2 vs 17.2个月，HR=3.51，p<0.0001）和S100>0.105μg/L（6.5 vs 13.7个月，HR=1.92，p=0.00066）是显著的负性预后因素。

特别值得注意的是循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析结果。在121例患者的基线血浆样本中，57.9%（70/121）检测到GNAQ或GNA11突变（两者互斥）。ctDNA阳性患者的中位OS显著缩短（7.2 vs 16.0个月，HR=2.33，p<0.0001），且与不良PFS显著相关（单变量分析HR=2.38，多变量分析HR=2.22）。多变量分析显示，ctDNA是比LDH更强的PFS预测因素，凸显了液体活检在mUM预后评估和疗效预测中的潜在价值。

研究人员在讨论中指出，STREAM研究证实了索拉非尼在mUM患者中的临床活性和可接受的安全性。考虑到mUM属于罕见疾病，进行索拉非尼对比安慰剂的III期临床试验可能不切实际。未来的研究方向可能集中在索拉非尼与其他有前景的治疗策略（如免疫检查点抑制剂）的联合应用上，抗血管生成靶向与免疫治疗的结合在多种肿瘤类型中已显示出协同作用。

该研究的局限性主要源于RDT设计本身。虽然这种设计有助于评估细胞静止药物的疾病稳定效果，但可能筛选出比真实世界患者群体更具惰性、更均质的患者亚群。此外，交叉设计使OS结果的解释复杂化。尽管如此，RDT设计通过导入期和交叉选项，在肿瘤学试验中实现了安慰剂对照的伦理可接受性。

STREAM研究的意义在于，它证实了索拉非尼这一已广泛使用的多激酶抑制剂在mUM中的临床价值，为患者提供了新的治疗选择。特别是对于不适合tebentafusp治疗或对其耐药的患者，索拉非尼作为一种口服给药、副作用可控的治疗方案，能够显著延长PFS，改善疾病控制。同时，研究发现的ctDNA等生物标志物，为未来mUM的个体化治疗和患者分层提供了重要依据。

随着对mUM分子机制认识的不断深入和治疗策略的持续创新，索拉非尼有望成为综合治疗的重要组成部分，为这一难治性疾病患者带来新的希望。STREAM研究不仅为临床实践提供了证据支持，也为未来联合治疗策略的探索奠定了基础，标志着mUM治疗领域向前迈出了重要一步。