综述：人工智能赋能神经退行性疾病肠道微生物群研究：分子机制与精准治疗

《iScience》：Artificial intelligence empowers gut microbiota research in neurodegenerative diseases molecular mechanisms and precision therapy

本综述系统探讨了人工智能（AI）如何革新神经退行性疾病（NDs）研究，聚焦于肠道微生物群（GM）通过“肠-脑轴”（Gut-Brain Axis）在疾病发生发展中的核心作用。文章详细阐述了GM失调通过神经炎症、氧化应激、蛋白质错误折叠等分子机制影响阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等常见NDs的病理进程，并综述了益生菌、粪菌移植（FMT）、饮食干预等靶向GM的治疗策略。作者强调，AI技术通过多组学数据整合、疾病预测模型构建及个性化治疗响应评估，正成为解析复杂肠-脑互作机制、推动NDs精准医疗发展的关键驱动力。

　　

肠道微生物群：神经退行性疾病的新前沿

在神经退行性疾病（NDs）日益成为全球公共卫生挑战的背景下，科学研究的目光正从中枢神经系统逐渐转向一个意想不到的器官——肠道。肠道微生物群（GM），这个居住在我们肠道内的庞大微生物群落，正通过复杂的“肠-脑轴”（Gut-Brain Axis）与大脑进行着双向通信，深刻影响着神经系统的健康与疾病。

肠-脑轴：沟通肠道与大脑的桥梁

肠-脑轴是一个涉及神经、内分泌、免疫和代谢途径的复杂双向通信系统。它通过迷走神经、交感神经、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及血液循环，将肠道信号传递至大脑。GM通过产生多种生物活性分子，如短链脂肪酸（SCFAs）、神经递质（如γ-氨基丁酸GABA、5-羟色胺5-HT）、脂多糖（LPS）和胆汁酸代谢物等，直接或间接地调节大脑功能。当GM组成失衡（即菌群失调）时，可能破坏肠道屏障完整性，导致促炎因子和神经毒性物质进入循环系统，进而触发全身性及神经炎症，加速NDs的病理进程。

GM在常见神经退行性疾病中的角色

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  阿尔茨海默病（AD）：AD患者普遍存在GM多样性降低和特定菌群比例改变（如促炎菌增多，有益菌减少）。GM衍生的LPS可通过激活Toll样受体4（TLR4）信号通路加剧神经炎症，促进β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化。相反，某些细菌产生的SCFAs（如丁酸）则具有抗炎、维持血脑屏障完整性、促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达等神经保护作用。GM代谢色氨酸产生的吲哚等物质，可通过激活芳香烃受体（AhR）信号通路抑制神经炎症。
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  帕金森病（PD）：PD的典型病理特征——α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集，被认为可能起源于肠道神经元，并通过迷走神经途径“朊病毒样”传播至大脑。GM产生的淀粉样蛋白（如大肠杆菌的Curli蛋白）可交叉诱导α-synuclein聚集。GM失调还影响胆汁酸代谢和SCFAs（尤其是丁酸）的产生，这些变化与肠道屏障破坏、免疫细胞失衡（如Th17/Treg比例失调）和神经炎症密切相关。
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  多发性硬化（MS）：作为一种自身免疫性疾病，MS患者的GM失调表现为有益菌减少和潜在致病菌增加。这种失调可能通过分子模拟等机制，引发针对中枢神经系统的自身免疫攻击，导致髓鞘脱失和神经变性。
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  肌萎缩侧索硬化（ALS）和亨廷顿病（HD）：研究也发现ALS和HD患者存在GM组成改变和肠道屏障功能障碍。GM失衡可能通过调节免疫反应、影响能量代谢（如线粒体功能）和产生神经毒性物质（如β-甲基氨基-L-丙氨酸BMAA）等途径，参与疾病的发生与发展。

GM影响NDs的分子机制网络

GM通过多种分子机制影响NDs，构成了一个复杂的调控网络：

1. 1.
   神经炎症与免疫调节：GM失调可激活外周和中枢的免疫细胞（如小胶质细胞），释放白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子，加剧神经损伤。
2. 2.
   代谢物信号转导：SCFAs、TMAO、胆汁酸等微生物代谢物可作为关键信号分子，通过表观遗传修饰（如组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制）、G蛋白偶联受体（GPCRs）激活等方式影响基因表达和细胞功能。
3. 3.
   氧化应激与线粒体功能障碍：GM失衡可能导致活性氧（ROS）积累，并影响核因子E2相关因子2（Nrf2）等抗氧化通路，引起氧化损伤和线粒体功能紊乱。
4. 4.
   蛋白质稳态失衡：GM可通过影响自噬-溶酶体通路（如调节转录因子EB TFEB的核转位）和分子模拟等机制，干扰Aβ、α-synuclein等错误折叠蛋白的清除，促进其聚集。
5. 5.
   肠屏障与血脑屏障破坏：GM失调可导致肠道紧密连接蛋白（如Occludin, ZO-1）表达下调，增加肠道通透性，进而可能影响血脑屏障功能。

靶向GM的治疗新策略

鉴于GM在NDs中的重要作用，调节GM已成为极具潜力的治疗方向：

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  直接调控菌群：包括补充益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）、合生元（Synbiotics）和后生元（Postbiotics），以及进行粪菌移植（FMT），旨在恢复肠道微生态平衡。
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  饮食干预：地中海饮食（MeDi）、生酮饮食、限时进食（TRE）等特定饮食模式可通过改变GM组成和功能，产生有益效应。
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  多靶点联合治疗：将GM干预与传统药物、抗氧化剂或免疫调节剂结合，可能产生协同增效作用。
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  新兴技术：工程菌定制、细菌外膜 vesicles（BEVs）等新技术为精准递送治疗物质提供了新工具。

人工智能赋能GM研究

面对GM与NDs相互作用的复杂性，人工智能（AI）技术展现出巨大优势。AI算法（如机器学习、深度学习）能够：

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  处理多组学数据：整合宏基因组、代谢组、临床表型等海量数据，识别与疾病相关的关键微生物标志物和功能通路。
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  构建预测模型：建立高精度的疾病分类器和疾病进展预测模型，助力早期诊断和风险分层。
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  解析作用机制：通过构建“微生物-代谢物-宿主”互作网络，揭示GM影响神经炎症、氧化应激等的潜在因果路径。
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  指导个性化治疗：根据患者的个体GM特征、基因组和临床信息，预测其对特定干预措施（如特定益生菌组合）的反应，实现精准医疗。

挑战与未来展望

尽管前景广阔，AI在GM与NDs研究中的应用仍面临数据标准化、模型可解释性、个体差异大等挑战。未来发展方向包括多模态数据整合、实时动态监测与干预、基于AI的微生物靶向药物开发以及建立全球协作网络。

综上所述，肠道微生物群作为连接肠道与大脑的关键桥梁，在神经退行性疾病的病理生理过程中扮演着至关重要的角色。结合人工智能等先进技术，深入探索肠-脑轴的作用机制，并开发靶向GM的干预策略，将为神经退行性疾病的预防、诊断和治疗开辟充满希望的新途径。