外侧缰核功能偏侧化与外周神经机制调控痒觉诱发抓挠的机制解析

《Current Biology》：Asymmetric lateral habenula function and peripheral neural mechanisms in regulating itch-evoked scratching

本研究针对慢性瘙痒中抓挠行为失控的临床难题，通过多学科技术揭示了左侧外侧缰核（LHb）通过整合MrgprD+感觉神经元和PIEZO2通道介导的机械信号，作为“刹车”通路抑制抓挠行为的新机制。该发现不仅阐明了痒觉-抓挠闭环调控的神经基础，也为开发靶向LHb的非对称性功能的瘙痒治疗策略提供了理论依据。

　　

瘙痒是一种令人不快的感官体验，常常引发强烈的抓挠欲望。虽然抓挠能暂时缓解瘙痒，但慢性的过度抓挠会导致皮肤损伤、睡眠障碍甚至焦虑抑郁等严重后果。长期以来，科学家对痒觉信号如何从皮肤传递到大脑已有较多了解，但对于大脑如何感知并控制抓挠行为这一关键问题，仍知之甚少。近年来研究发现，抓挠不仅能带来不适感，还会激活大脑的奖赏系统，产生愉悦感，这或许部分解释了为何抓挠行为容易失控，甚至成瘾。那么，大脑中是否存在一个特定的“刹车”系统，能够在适当的时候抑制抓挠行为，防止其过度呢？发表在《Current Biology》上的这项研究，为我们揭示了答案。

为了深入探索这一问题，研究人员综合运用了神经环路追踪、化学遗传学与光遗传学操控、在体纤维光度记录、分子生物学以及行为学分析等多种前沿技术。研究主要使用了转基因小鼠模型，通过立体定位注射病毒工具特异性标记或操控特定神经元群体。

LHb在急性痒觉和抓挠中被不对称激活

研究人员首先发现，在小鼠脸颊注射痒觉诱导剂氯喹（CQ）后，大脑背侧的后丘脑附近一对名为外侧缰核（Lateral Habenula, LHb）的核团被显著激活，且这种激活呈现明显的左右不对称性：相对于痒觉刺激侧（右侧脸颊），对侧（左侧）的LHb激活更为显著。通过给小鼠佩戴项圈阻止其抓挠，他们进一步证明，这种不对称性主要源于抓挠行为本身产生的机械感觉信号输入，而非单纯的化学痒觉。这表明，LHb，尤其是左侧LHb，更偏好参与处理抓挠行为相关的信息。

激活对侧LHb足以抑制痒觉诱发的抓挠

那么，LHb的激活对抓挠行为有何功能影响？研究人员运用化学遗传学方法，特异性激活被CQ刺激“捕获”（TRAP）的LHb神经元。结果发现，激活左侧（对侧）LHb的TRAP神经元，能够显著抑制由CQ或组胺（一种较弱致痒剂）引发的抓挠行为；而激活右侧（同侧）LHb神经元则无此效果。即使改为光遗传学激活，同样只有刺激左侧LHb才能有效缩短抓挠的持续时间。这种抑制效应存在强度依赖性，对于高强度痒觉（高剂量CQ）引发的抓挠，激活LHb则无法抑制。此外，这种操控并不影响焦虑样行为或痛觉反应，说明LHb对抓挠的调控具有特异性。

LHb神经元活动在抓挠启动时降低，在抓挠终止时反弹

为了实时观察LHb神经元在抓挠过程中的活动变化，研究团队通过光纤光度记录技术监测了左侧LHb群体的钙信号。有趣的是，他们发现抓挠行为开始时，LHb的神经活动会持续降低；而当抓挠停止时，其活动则显著回升，并在停止前出现一个短暂的抑制后的反弹性兴奋。这种活动模式与LHb作为抓挠“刹车”的角色一致：抓挠期间其活动被抑制，解除对下游脑区的抑制，允许抓挠进行；抓挠停止时，其活动反弹性增强，可能进而抑制下游的奖赏脑区，促使行为终止。进一步的电生理实验证实，LHb神经元确实具备在超极化后产生爆发性放电的反弹特性，这可能是抓挠后LHb内Fos蛋白表达增加的机制。

NP1/MrgprD⁺初级感觉传入和PIEZO2是LHb激活和抓挠抑制所必需的

抓挠产生的强大机械力是如何被感知并传递到LHb的呢？研究人员将目光投向了外周感觉神经元。他们发现，特异性损毁一类非肽能性C-高阈值机械感受器（NP1），这类神经元表达MrgprD并结合植物凝集素IB4（Isolectin B4），会导致CQ诱导的LHb激活显著减弱，同时小鼠抓挠行为增加。此外，在伤害性感觉神经元中条件性敲除机械敏感离子通道PIEZO2（使用SNS^Cre; Piezo2^f/f小鼠），同样削弱了LHb的激活（尤其左侧）并加剧了抓挠。而在另一类表达Bmpr1b^Cre的A-高阈值机械感受器中敲除Piezo2则无影响。这表明，抓挠的机械信号主要由外周NP1/MrgprD⁺神经元和伤害性神经元中的PIEZO2通道感知，进而上传至LHb以发挥其抑制抓挠的作用。

总结与意义

本研究首次揭示了一条从外周至大脑中枢、通过左侧优势的LHb来负向调控痒觉诱发抓挠行为的神经通路。该通路的核心在于：抓挠产生的机械刺激被皮肤下的MrgprD⁺感觉神经元和伤害性神经元上的PIEZO2通道感知，这些信号优先传递到大脑的左侧LHb。LHb神经元在抓挠停止时产生反弹兴奋，进而可能通过抑制中脑奖赏中心（如腹侧被盖区VTA或中缝背核DR）的活动，起到“行为刹车”的作用，抑制进一步的抓挠。研究还揭示了LHb在功能上存在显著的左/右不对称性，这为理解大脑如何处理具有不同效价的复杂感觉信息提供了新视角。该发现不仅深化了对痒觉-抓挠行为闭环调控机制的认识，也为未来开发针对慢性瘙痒疾病（如特应性皮炎）的新型治疗策略（例如靶向LHb的非对称性功能或相关外周机械感受机制）奠定了重要的理论基础。