靶向PAI-1：从肾脏纤维化到癌症与长寿治疗的跨界突破

《Biopharma Dealmakers》：Targeting plasminogen activator inhibitor 1 for cancer and longevity

为攻克癌症与衰老等重大医学难题，日本Renascience公司联合东北大学宫田俊雄教授团队聚焦纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，开发出口服小分子抑制剂RS5614。研究发现该药物通过抑制PAI-1可同时阻断PD-L1表达，激活免疫清除癌细胞与衰老细胞，在临床前研究中显著延长模型动物寿命。目前该药已完成多项II期试验并获得恶性黑色素瘤孤儿药认定，有望为癌症治疗与健康寿命延长提供新策略。

　　

在医学研究领域，癌症和衰老始终是两大难以逾越的挑战。尽管现代医学在这两个领域取得了显著进展，但传统的治疗方法往往只能针对单一疾病，且存在诸多局限性。例如，当前热门的免疫检查点抑制剂如Opdivo（nivolumab）虽能有效治疗某些癌症，但作为单克隆抗体药物，其价格昂贵且需要静脉注射，给患者带来不小负担。更令人困惑的是，癌症和衰老在生物学机制上存在惊人相似性——都涉及炎症反应、代谢失衡和应激积累，这提示我们或许存在共同的分子通路可以同时干预这两个过程。

正是在这样的背景下，日本东北大学医学系研究科教授、Renascience公司CEO宫田俊雄（Toshio Miyata）带领团队开启了一场跨越25年的科学探索。最初他们只是希望找到治疗肾脏疾病的新方法，却意外发现纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）这个关键分子可能同时调控纤维化、癌症和衰老过程。这一发现促使研究方向从单纯的肾脏疾病治疗转向更广阔的医学前沿领域。

从肾脏疾病到癌症治疗的转折

研究团队最初通过计算机辅助药物设计（in silico approach）筛选出先导化合物，并合成了超过1400种衍生物，最终开发出高亲和力的小分子PAI-1抑制剂RS5614。有趣的是，当他们在多种癌症组织中发现PAI-1异常高表达，且与患者不良预后相关时，研究重点开始向癌症治疗倾斜。

进一步机制研究表明，PAI-1能够增强程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，而PD-L1正是当前明星抗癌药物Opdivo等免疫检查点抑制剂的作用靶点。这意味着通过抑制PAI-1，可以间接降低PD-L1水平，从而解除肿瘤对免疫系统的抑制，帮助机体清除癌细胞。临床前研究证实，RS5614处理确实能促进肿瘤消退。

与抗体药物相比，RS5614作为口服小分子药物具有明显优势：成本更低、服用更方便，有望大大提高药物可及性。研究人员认为它既可与其他药物联用，也可作为肿瘤消退后的维持治疗方案。

衰老与长寿的科学关联

当研究深入后，团队发现PAI-1在衰老过程中同样扮演关键角色。细胞衰老的特征包括细胞周期停滞、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性和衰老相关分泌表型（SASP）等。研究表明，抑制PAI-1能通过减少活性氧（ROS）生成、诱导过氧化氢酶（catalase）等抗氧化剂表达，以及抑制应激诱导的衰老标志物（如p53、p21、p16和IGFBP-3），有效延缓细胞衰老。

在早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）患者成纤维细胞和klotho（Kl）基因缺陷加速衰老小鼠模型中，RS5614处理均显示出改善衰老病理的效果。特别值得注意的是，klotho缺陷小鼠通常只能存活约100天，但经RS5614治疗后，它们的寿命显著延长，且组织功能保持良好。

对美国伯尔尼阿米什人群的研究提供了更令人信服的证据：PAI-1基因缺失的个体平均寿命更长，携带单个PAI-1基因拷贝的人群也表现出更长的端粒和较低糖尿病发病率。相应基因修饰小鼠的寿命也延长了约20%，并显示改善的血管衰老特征。

统一机制假说

宫田教授与东海大学医学部八幡隆教授合作提出了一个统一机制解释PAI-1如何同时影响癌症和衰老：恶性细胞和衰老细胞都会表达钙网蛋白（calreticulin），这是一种"吃掉我"信号，引导巨噬细胞清除这些异常细胞。然而，当PAI-1高表达时，它会与钙网蛋白竞争结合巨噬细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），从而屏蔽清除信号。RS5614通过抑制PAI-1，可能解除这种屏蔽，恢复免疫系统对癌变和衰老细胞的清除能力。

临床转化挑战与前景

目前，Renascience公司正在开展多项临床试验（见表1），包括慢性髓系白血病和恶性黑色素瘤的III期研究。2024年8月，RS5614更获得日本厚生劳动省授予的恶性黑色素瘤孤儿药认定。

然而，将衰老干预研究从动物模型推向人类应用面临巨大挑战。与癌症试验不同，衰老研究需要评估多个器官系统功能在数年甚至数十年内的改善情况。这正是XPRIZE健康寿命挑战赛的核心目标——要求参赛团队证明治疗能在肌肉力量、认知功能、代谢和免疫弹性等多方面实现生物学年龄的显著逆转。

Renascience作为进入前40名的半决赛团队，正在开展一项为期4个月的RS5614人体试验。如果进入前十，他们将进行约100名50岁以上受试者的安慰剂对照试验，评估一年治疗能否实现相当于十年衰老逆转的效果。

尽管面临挑战，但RS5614已积累的临床数据令人鼓舞：超过400名患者使用后未出现严重不良反应。与昂贵的抗体药物、干细胞疗法或难以坚持的热量限制方案相比，这种口服小分子药物更具可扩展性和经济性。

主要技术方法

研究采用计算机辅助药物设计筛选先导化合物，通过结构优化获得高亲和力PAI-1抑制剂RS5614。利用基因工程小鼠模型（klotho缺陷小鼠）和早老症患者来源成纤维细胞评估抗衰老效果。开展多项临床试验（包括开放标签和双盲安慰剂对照设计）验证对癌症、纤维化疾病和COVID-19肺炎的疗效。通过分子生物学方法分析PAI-1对PD-L1表达及免疫检查点通路的调控机制。

研究结果

PAI-1抑制的抗癌效果

临床前研究表明，RS5614通过抑制PAI-1降低PD-L1表达，增强T细胞对肿瘤的杀伤能力。在多种癌症模型（包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌）中观察到肿瘤消退。II期临床试验证实对慢性髓系白血病和恶性黑色素瘤具有治疗效果，目前已进入III期验证阶段。

衰老干预作用

在细胞水平，RS5614处理减少活性氧积累，延缓复制性衰老进程，改善早老症细胞病理表型。在动物层面，治疗显著延长klotho缺陷小鼠寿命，改善血管功能和心肌组织健康。人群遗传学数据显示PAI-1基因缺陷与长寿表型相关。

统一机制验证

实验证实PAI-1与钙网蛋白竞争结合巨噬细胞LRP1受体，RS5614通过阻断这一竞争关系，恢复免疫系统对异常细胞的清除能力，为同时干预癌症和衰老提供理论依据。

结论与展望

这项历时25年的研究轨迹证明，基础科学研究的价值往往远超最初目标。从肾脏纤维化治疗到癌症免疫治疗，再到健康寿命延长，PAI-1抑制剂RS5614的研发历程体现了跨学科融合的创新潜力。目前的研究数据支持PAI-1作为连接癌症与衰老的关键节点，其抑制剂可能成为同时解决这两大医学挑战的有力工具。

随着RS5614在XPRIZE竞赛和各项临床试验中的推进，科学界正密切关注这一小分子药物能否实现从动物模型到人类应用的跨越。如果成功，它不仅将为癌症患者提供更经济的口服治疗选择，更可能开创通过药物干预延缓人类衰老进程的先河，从根本上改变我们应对年龄相关疾病的策略。