新型四血清标志物模型：乳腺癌早期诊断与疗效监测的突破性工具

《Scientific Reports》：A novel four-serum marker model for early detection and therapeutic monitoring of breast cancer

本研究针对乳腺癌早期诊断中影像学方法的局限性，开发并验证了一种基于AFP、CA242、CA15-3和NSE四种血清肿瘤标志物的预测模型。该模型在1535例开发队列中AUC达0.90，在761例验证队列中AUC为0.82，能有效区分肿瘤分期（T1/T2：86.49%；T3/T4：92.00%）和分子亚型（Luminal A：91.33%），且风险评分变化与治疗反应显著相关。这项研究为乳腺癌筛查提供了高精度的辅助诊断工具，并展现了疗效监测的临床应用潜力。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，乳腺癌（BC）已成为威胁女性健康的头号杀手。据统计，2022年全球乳腺癌新发病例占所有癌症的11.6%，仅次于肺癌位居第二。更令人担忧的是，乳腺癌发病呈现年轻化趋势，且早期症状隐匿，导致多数患者确诊时已处于晚期，错失最佳治疗时机。尽管目前临床常用的彩色超声和钼靶摄影等技术在乳腺癌筛查中发挥重要作用，但这些影像学方法存在明显局限：超声对微小或钙化病灶敏感度不足，钼靶对致密型乳腺组织对比度分辨率有限，且两者均依赖昂贵设备和专业操作人员。近年来兴起的液体活检技术如循环肿瘤DNA检测虽展现出潜力，但成本和技术门槛制约了其普及应用。因此，开发简便、经济、非侵入性的诊断工具成为乳腺癌防治的迫切需求。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，陈尚等人另辟蹊径，将目光投向临床常规检测的血清肿瘤标志物。这些标志物具有采样便捷、可动态监测、成本低廉等独特优势，但单个标志物的诊断效能有限。研究团队创新性地整合八种常用标志物（CEA、AFP、CA199、CA242、CA15-3、CA125、FER、NSE），旨在构建一个高精度的综合预测模型，为乳腺癌的早期诊断和疗效监测提供新策略。

研究团队采用回顾性研究设计，收集了深圳南山人民医院2022-2025年期间的1366例乳腺癌患者和1186例健康对照的血清样本。通过多因素逻辑回归分析，最终筛选出AFP（甲胎蛋白）、CA242（糖类抗原242）、CA15-3（糖类抗原15-3）和NSE（神经元特异性烯醇化酶）四个关键标志物构建预测模型。该研究主要采用自动化化学发光免疫分析技术检测血清标志物水平，结合逻辑回归模型构建和受试者工作特征（ROC）曲线分析评估诊断效能，并通过对692例患者治疗前后配对样本的分析验证模型的疗效监测价值。

血清肿瘤标志物与病理特征的相关性

研究发现，乳腺癌患者预处理血清中八种标志物水平均显著高于健康对照组。进一步分析显示，CEA、CA199、CA242、CA15-3和CA125的水平与肿瘤T分期和淋巴结转移状态呈正相关，标志物浓度随肿瘤进展而升高，表明这些指标能反映肿瘤负荷。然而，单个标志物与乳腺癌分子亚型（Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性）无显著相关性，提示单一标志物难以捕捉肿瘤的异质性。

四标志物模型的建立与验证

通过多变量逻辑回归分析建立的模型公式为：logit(odds) = -4.102 + 0.206×AFP + 0.112×CA242 + 0.052×CA15-3 + 0.593×NSE。该模型在开发队列（n=1535）中表现出色，AUC达0.90（95%CI：0.89-0.92），敏感度为77.3%，特异度为89.7%。在独立验证队列（n=761）中，模型保持稳健性能，AUC为0.82，敏感度和特异度分别为87.5%和72.8%。值得注意的是，模型对不同临床分期均有良好区分能力：早期（T1-T2）和进展期（T3-T4）肿瘤的准确率分别为86.49%和92.00%；无淋巴结转移（N0）和有转移（N+）患者分别为86.32%和88.97%；无远处转移（M0）和有转移（M+）患者分别为87.32%和85.71%。

分子亚型分类效能

模型对四种主要分子亚型均展现出令人满意的识别能力：Luminal A型准确率最高（91.33%），其次为三阴性（87.75%）、HER2阳性（84.61%）和Luminal B型（82.35%）。这种差异可能反映了不同亚型特有的生物学特性：Luminal A型典型的上皮增殖特征与CA15-3、CA242高度相关，而三阴性和HER2阳性亚型中AFP和NSE可能指示了干细胞特性和神经内分泌分化趋势。

治疗疗效评估价值

动态监测显示，治疗后692例患者的风险评分显著降低（p<0.001）。按临床反应分层后，无疾病证据（NED）组和疾病稳定/持续（S/PD）组评分显著下降，而疾病进展/复发（DP/R）组评分反而升高。这种变化趋势与CEA、AFP、CA15-3、FER和NSE五个标志物的浓度变化一致，证实了模型监测治疗反应的敏感性。

研究结论强调，这种新型四血清标志物模型不仅为乳腺癌早期诊断提供了高精度的辅助工具，更重要的是具备动态监测疗效的独特价值。相较于传统影像学方法，该模型具有成本低、操作简便、可重复性强等优势，特别适合在资源有限地区推广应用。虽然研究存在单中心回顾性设计的局限性，且随访时间较短无法评估长期预后，但大规模样本（总计2552例）为结果的可靠性提供了有力支持。

未来研究方向包括在前瞻性多中心队列中验证模型的普适性，评估其与影像学联合应用的增量价值，并探索在其他癌种中的适用性。这项研究标志着血清肿瘤标志物应用从辅助诊断向精准监测的重要转变，为乳腺癌全程管理提供了新的解决方案。随着进一步优化和验证，这种创新模型有望整合进临床实践指南，最终改善患者预后和生活质量。