综述：蛇毒与肿瘤学相结合：揭示克罗塔明（crotamine）的抗癌潜力

《Toxicon》：Snake venom meets oncology: unraveling the anticancer potential of crotamine

crotamine的结构与功能特性及其在抗癌治疗中的多机制作用，包括干扰离子稳态、抑制钾通道、细胞穿透肽特性及肿瘤细胞特异性毒性，为新型抗癌药物开发提供潜力，但分子靶点与临床转化仍需深入研究。

　　

Beatriz Jacob | Jo?o Alberghini-dos-Santos | Isabela Ferreira | Beatriz Vieira | Geovanna Malachias-Pires | Felipe Cerni | Manuela Pucca | Eliane Arantes | Isadora Oliveira

巴西圣保罗州里贝朗普雷图大学药学科学学院生物分子科学系

摘要

癌症仍然是一个重大的全球健康挑战，这促使人们寻找新的治疗策略以减少现有治疗方法的局限性。克罗塔明（Crotamine）是一种从Crotalus durissus属蛇毒中分离出的阳离子肌毒素，由于其针对肿瘤细胞的选择性细胞毒性和多方面的生物活性，已成为一种有前景的抗癌候选物质。本文综述了克罗塔明的结构和功能特性，重点介绍了其作用机制，如通过钙离子内流破坏离子平衡、抑制电压门控钾通道（Kv），以及作为细胞穿透肽（CPP）被增殖细胞优先摄取。此外，克罗塔明有助于生物活性化合物的细胞内递送，从而提高药物的选择性和有效性。临床前研究表明，它在体外和体内均能抑制肿瘤生长，同时对正常组织的毒性极低，免疫原性也较低。这些特点使克罗塔明成为抗癌药物开发的强大候选者。然而，进一步的研究对于完全阐明其分子靶点和作用机制以及支持其临床转化至关重要。

引言

历史上，社会对癌症的认识非常有限，而如今癌症已成为最常见的疾病之一，至少四分之一的人在其一生中会患上这种疾病（Mackay, 2006）。因此，目前的主要治疗手段包括外科手术、放射治疗、化疗和激素疗法（Roy and Saikia, 2016）。然而，开展新的研究和发现对于开发新的非侵入性和更有效的治疗方法至关重要，因为现有的治疗方法常常会破坏身体的稳态，导致长期不良后果，如骨质疏松症、糖尿病和不孕症（Gebauer et al., 2019）。

克罗塔明是一种存在于Crotalus属蛇（尤其是Crotalus durissus属响尾蛇）毒液中的肌毒素，最初由Gon?alves和Vieira（1950年）分离并鉴定。其存在于毒液中的比例因蛇的分布区域和饮食习惯而异（Boldrini-Fran?a et al., 2010; Oliveira et al., 2019; Schenberg, 1959）。研究表明，克罗塔明能够选择性抑制某些电压依赖性钾通道（Kv），如Kv1.1、Kv1.2和Kv1.3（Peigneur et al., 2012），多个研究小组也探讨了这种细胞穿透肽（CPP）与癌细胞之间的关联。包括克罗塔明在内的肌毒素属于同源的基本多肽，它们通过非酶促机制诱导肌肉快速坏死。克罗塔明（42个氨基酸残基）的初级结构与肌毒素A几乎相同，两者都具有相同的三个二硫键序列——Cys4–Cys36、Cys11–Cys30和Cys18–Cys37（Fadel et al., 2005; Griffin and Aird, 1990）。

因此，本文旨在阐述克罗塔明对癌细胞的作用机制，强调在这一领域开展进一步研究的必要性，以在癌症治疗方面取得实质性进展。

克罗塔明的特征

克罗塔明的组成

当存在时，克罗塔明约占蛇毒的20%，并遵循孟德尔遗传学原理作为遗传特征，但在某些个体中可能不存在（Boldrini-Fran?a et al., 2010; Calvete et al., 2010; Oliveira et al., 2019; Schenberg, 1959）。它是一种分子量为4.8 kDa的阳离子分子，由42个氨基酸组成，富含精氨酸和赖氨酸残基，等电点高于9.5。

克罗塔明的功能

克罗塔明是克罗塔林中毒全身效应的主要成分之一（Calvete et al., 2010）。这种毒素属于肌纤蛋白类，其结构与某些抗菌肽相似，因此具有多种生物活性，包括肌毒性、神经毒性、镇痛作用和促炎作用（Lago et al., 2000）。其作用机制与细胞膜（主要是肌肉细胞和神经元）的相互作用有关，会改变离子平衡。

克罗塔明的抗肿瘤作用及其细胞机制

多项研究表明克罗塔明具有抗癌活性，其生物活性可能涉及多种作用机制（Alberghini-Dos-Santos et al., 2024; Nascimento et al., 2012; Pereira et al., 2011）。这种毒素通过多种分子机制作用于多个细胞靶点，从而凸显了其治疗潜力。 克罗塔明能够穿透细胞的能力在癌症治疗中尤为重要。

展望与结论

尽管经过二十多年的研究，关于克罗塔明的分子靶点和药代动力学的研究仍然有限，这可能是由于毒素获取困难、结构复杂以及缺乏标准化模型的原因。本综述强调了克罗塔明作为一种有前景的抗癌剂的优势，突出了其独特的结构特征、卓越的细胞穿透能力和对活跃增殖肿瘤细胞的选择性细胞毒性。现有文献表明...

作者贡献声明

Beatriz Jacob：撰写——综述与编辑、初稿撰写、研究、概念构思。 Jo?o Alberghini-dos-Santos：撰写——初稿撰写、研究。 Isabela Ferreira：撰写——初稿撰写、研究。 Beatriz Vieira：撰写——初稿撰写、研究。 Geovanna Malachias-Pires：撰写——初稿撰写、研究。 Felipe Cerni：撰写——初稿撰写、研究。 Manuela Pucca：撰写——综述与编辑、研究、资金筹集。 Eliane：

伦理声明

本文不包含任何涉及人类参与者或动物的研究。

资助

本研究得到了圣保罗州研究基金会（FAPESP，奖学金编号2024/17849-3、2023/11264-0、2024/14618-0和2025/00704-5，以及IO编号2020/13176-3）和巴西国家科学技术发展委员会（CNPq，奖学金编号305778/2023-4和309399/2021-1）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

不适用。