《Toxicology Letters》：Comparison of the serum levels of proteins involved in microtubule stabilization in patients with alcohol or heroin use disorder
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酒精或海洛因成瘾患者血清微管相关蛋白水平变化及治疗影响研究，比较64例患者（酒精/海洛因各32例）与匹配健康人血清中MAP-2、tau、磷tau、GFAP、GDNF、progranulin及Nogo-A水平，结果显示酒精组多项蛋白显著异常，海洛因组仅Nogo-A升高，治疗3周后酒精组progranulin升高（P=0.040）。
Huseyin Kayadibi|?hsan Cetin|Mehmet Emrah Karadere|Ece Yazla
埃斯基谢希尔奥斯曼加齐大学医学院，医学生物化学系，土耳其埃斯基谢希尔
摘要
目的
本研究旨在探讨酒精或海洛因使用障碍患者中，酒精或海洛因的使用及其治疗对微管稳定蛋白血清水平的影响。
方法
共有64名患者参与本研究，其中32名患有酒精使用障碍，32名患有海洛因使用障碍；同时还有32名年龄和性别相匹配的健康志愿者作为对照组。在治疗前后的第三周，从患者体内采集了空腹血液样本；健康志愿者则在首次访谈后的第一个工作日进行了采样。
结果
与健康对照组相比，酒精使用障碍患者的微管相关蛋白-2、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、胶质纤维酸性蛋白、胶质细胞衍生神经营养因子和progranulin的血清水平显著降低（P<0.001）；而Nogo-A的血清水平显著升高（P<0.001）。在海洛因使用障碍患者中，仅Nogo-A的血清水平显著升高（P<0.001）。此外，酒精使用障碍患者治疗后的progranulin血清水平显著高于治疗前（P=0.040）。
结论
这些蛋白可能作为反映酒精或海洛因使用引起的分子损伤的潜在生物标志物，并有助于区分是否患有酒精或海洛因使用障碍的患者。由于三周的治疗可能不足以修复这些损伤，因此需要进一步进行长期治疗的研究以确定最佳治疗周期。
引言
酒精和海洛因使用障碍是许多国家重要的公共卫生问题，因为它们会严重损害中枢神经系统的完整性。除了对神经元信号传导和胶质细胞活动的影响外，越来越多的证据表明，酒精和海洛因还会影响细胞骨架结构，尤其是对神经元稳定性、细胞内运输和突触可塑性至关重要的微管（Trudell等人，2014年；Bough和Pollock，2018年；Smith等人，2013年）。长期接触酒精会通过改变微管相关蛋白的磷酸化作用，损害微管的组装并破坏细胞骨架的稳定性（Gao等人，2024年）。海洛因因其高脂溶性和快速穿过血脑屏障的能力，部分通过破坏细胞骨架完整性和影响轴突运输来引起神经元损伤（Gottas等人，2013年）。
微管是神经元细胞骨架的重要组成部分，对神经元的稳定性和动态行为至关重要。它们执行诸如分子转运、细胞分裂和运动等重要功能（Poulain和Sobel，2010年）。微管的结构、动态行为和空间组织由微管相关蛋白调节，例如微管相关蛋白-2（MAP-2）、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、Nogo-A、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、胶质细胞衍生神经营养因子（GDNF）和progranulin（Melková等人，2019年；Mostafavi等人，2014年；Singh等人，2025年；Jiang等人，2025年；Caama?o-Moreno和Gargini，2023年；Mi等人，2014年；Airaksinen和Saarma，2002年；Finch等人，2009年）。其中，MAP-2和tau蛋白是主要的微管相关蛋白。微管相关蛋白-2促进微管的合成及其与其他细胞骨架成分的交联；tau蛋白对细胞骨架网络的正常运作至关重要，参与微管的形成和稳定；磷酸化tau蛋白会破坏微管，并与神经纤维变性有关（Melková等人，2019年；Mostafavi等人，2014年；Singh等人，2025年；Jiang等人，2025年；Caama?o-Moreno和Gargini，2023年）。Nogo-A是一种抑制神经突生长的蛋白，可调节细胞运动和神经元迁移（Mi等人，2014年）。胶质纤维酸性蛋白是中枢神经系统分化纤维型和原浆型星形胶质细胞中胶质中间丝的主要成分，可支撑邻近神经元并维持血脑屏障（Mostafavi等人，2014年）。胶质细胞衍生神经营养因子对细胞存活、神经突生长、细胞分化和细胞迁移具有作用（Airaksinen和Saarma，2002年）。选择这些蛋白进行本研究是因为它们在维持微管稳定性、介导神经元韧性以及参与神经退行性过程方面起着核心作用。因此，它们血清水平的改变可能作为酒精和海洛因暴露引起的细胞骨架功能障碍的生物标志物。由于酒精和海洛因的普遍使用，且系统研究这些蛋白在酒精和海洛因使用障碍患者中的外周表达的研究相对较少，我们试图阐明这些蛋白在这些患者血清样本中的可能作用。此外，研究酒精和海洛因对微管相关蛋白的影响不仅有助于了解神经退行性的共同途径，还有助于确定潜在的治疗靶点。
因此，我们旨在探讨酒精和海洛因的使用及其治疗对微管稳定相关蛋白血清水平的影响。
患者特征
在获得博佐克大学临床研究伦理委员会（2018–09–174）的批准以及希蒂特大学Erol Ol?ok培训与研究医院的许可后，纳入了因酒精或海洛因使用障碍而接受治疗的住院患者。共有64名患者参与研究，其中32名患有酒精使用障碍，32名患有海洛因使用障碍，所有患者均获得了书面知情同意。
患者特征
32名酒精使用障碍患者的平均年龄为42±8.5岁，32名健康对照组的平均年龄为41±11.3岁（P=0.710）。32名海洛因使用障碍患者的平均年龄为29±4.8岁，32名健康对照组的平均年龄为31±7.9岁（P=0.256）。对照组和酒精或海洛因使用障碍患者在性别分布上没有显著差异（P=0.196和P=0.241）。
讨论
据我们所知，这是首次研究酒精或海洛因使用及其治疗对MAP-2、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、Nogo-A、GFAP、GDNF和progranulin血清水平的影响。根据本研究结果，这些蛋白可能作为区分是否患有酒精或海洛因使用障碍的潜在生物标志物。
与对照组相比，
作者贡献声明
Ece Yazla：撰写初稿、数据整理、概念构建。Mehmet Emrah Karadere：撰写初稿、数据整理、概念构建。?hsan Cetin：撰写初稿、方法设计、资金申请、概念构建。Huseyin Kayadibi：审稿与编辑、撰写初稿、方法设计、研究实施、资金申请、数据整理、概念构建。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了希蒂特大学项目编号TIP19001.19.001的支持。
