《Toxicology and Applied Pharmacology》：High-density lipoprotein cholesterol protects against delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning
编辑推荐：
HDL-C通过抗氧化机制减轻一氧化碳中毒迟发性脑病（DEACMP）风险，孟德尔随机化结合多中心临床验证证实HDL-C浓度与DEACMP发生率负相关，女性绝经后保护作用减弱。研究整合遗传、临床与生化证据，提出HDL-C作为神经损伤预后生物标志物的潜力。
穆宇航|高楠|王宇涛|王绍坤|庞莉
吉林大学第一医院急诊科，中国吉林省长春市新民路1号，邮编130021
摘要
高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在神经系统疾病中起着关键作用。本研究旨在阐明HDL-C在急性一氧化碳中毒后迟发性脑病（DEACMP）中的作用，这种病症同时表现出神经和精神症状。我们对201个脂质汇总统计指标进行了双样本孟德尔随机化分析，以探究潜在的因果关系。研究数据来自FinnGen数据库，该数据库包含306,787名参与者。孟德尔随机化分析结果通过贝叶斯模型平均法进行了筛选。在包含1368名患者的多中心队列中验证了这些结果，并探讨了高密度脂蛋白的抗氧化特性在DEACMP中的作用。孟德尔随机化分析发现了6个与DEACMP显著相关的HDL-C相关变异，其中中等密度高密度脂蛋白中的胆固醇与总脂质比率显示出最强的效应（边际纳入概率=0.51，p=1.00×10^-3，假发现率=6.00×10^-3）。临床验证证实HDL-C是一个独立的保护因素。未发生DEACMP的患者的高密度脂蛋白氧化指数值（1.23 [四分位数范围：1.02–1.36]）高于发生DEACMP的患者（0.84 [四分位数范围：0.66–0.90]）；绝经后女性的高密度脂蛋白氧化指数显著下降（p=0.023）。这些发现表明，HDL-C通过其抗氧化能力降低了DEACMP的风险。遗传证据、临床验证和功能检测的结合为HDL-C作为一氧化碳中毒后神经恢复的预测生物标志物提供了有力支持。
引言
一氧化碳（CO）中毒仍然是一个严重的全球健康问题，尤其是在室内供暖、燃煤或汽车尾气暴露普遍的地区。尽管公共卫生措施已将全球死亡率降至2021年的每10万人0.366例（The Lancet Public Health, 2023），但长期的神经疾病负担仍然很大。其中，急性一氧化碳中毒后的迟发性脑病（DEACMP）是最严重的情况之一。它在临床实践中仍面临重大挑战，尤其是在治疗效果和残疾发生率方面（Hu等人，2011）。
DEACMP表现为多种神经和精神症状，以及椎体和细胞外系统的损伤（Betterman和Patel，2014）。DEACMP的确切病理生理机制尚不清楚，当前的研究主要集中在缺血和缺氧以及炎症和免疫介导的损伤假设上（Blaho等人，2015；Huang等人，2020；Rose等人，2017）。
最近的研究表明，脂质代谢与神经保护有关。低浓度的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与认知功能较差相关（Gillum和Obisesan，2011），并且与痴呆风险呈负相关（Reitz等人，2010）。然而，一些涉及大型队列的研究报告了零相关或不一致的结果（Corley等人，2015；Ma等人，2017；Schilling等人，2017），这表明HDL-C与神经保护之间的关联可能是混杂的或非因果的。
孟德尔随机化（MR）利用遗传工具评估因果关系，最大限度地减少了反向因果关系和混杂因素（Thanassoulis和O'Donnell，2009）。这种方法特别适合于阐明脂质特征在复杂神经结果中的因果相关性。因此，本研究结合了MR分析、多中心临床验证和HDL抗氧化功能的直接评估，采用了一个多层次框架，整合了遗传、临床和生化证据。其设计将脂质代谢与神经毒性损伤的机制联系起来。这与基于生物标志物的方法在连接分子谱型和疾病结果方面的新兴应用相一致（Burhanuddin，2023）。
MR分析结合多中心临床验证和HDL抗氧化功能的直接评估被用来研究HDL-C在DEACMP中的因果作用，尽管已有越来越多的证据，但这一作用仍不明确。我们假设HDL-C可以用来预测DEACMP的进展并帮助确定其未来发生的可能性。
HDL-C与一氧化碳中毒之间的因果关系
对不同GWAS结果的系统筛选发现了12,365个与脂质汇总统计显著相关的基因组范围SNP（补充表2）。脂质汇总统计包括总胆固醇、LDL-C和HDL-C。使用所有五种方法进行单变量MR分析的结果显示在补充表3中。有趣的是，所有六个阳性结果都与HDL-C相关，特别是HDL-C浓度（GWASID：ebi-a-GCST90014007）（IVW比值比[OR]=0.65，95%）讨论
本研究表明，HDL-C具有预防DEACMP的保护作用。这种保护作用似乎与HDL的抗氧化功能有关，因为HDL氧化指数较高的患者发生DEACMP的概率较低。在女性中，这种保护作用在绝经后显著减弱，表明激素调节可能影响HDL的功能。
我们的综合方法结合了MR分析、临床和生化验证，与最近的研究结果一致
结论
总之，本研究提供了遗传、临床和功能方面的综合证据，证明HDL-C对DEACMP具有保护作用。研究结果表明，HDL-C通过其抗氧化能力可能减轻氧化损伤并促进一氧化碳暴露后的神经恢复。这些结果将HDL-C视为改善一氧化碳诱导的脑损伤结果的潜在生物标志物和治疗靶点。
然而，也应认识到一些局限性。
CRediT作者贡献声明
穆宇航：撰写——原始草稿、软件开发、方法论、概念构建。高楠：撰写——原始草稿、数据可视化、调查、正式分析。王宇涛：撰写——原始草稿、验证、监督。王绍坤：撰写——审稿与编辑、项目管理、数据管理、概念构建。庞莉：撰写——审稿与编辑、资源获取、资金申请。
资助
本工作得到了国家自然科学基金的支持 [资助编号 82372211]。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
致谢
我们感谢医学研究委员会整合流行病学单元OpenGWAS数据库和FinnGen研究的参与者及研究人员，以及为本研究做出贡献的学者们。
