《Toxicologie Analytique et Clinique》：Enquête médico-légale d’une intoxication mortelle à l’acébutolol : analyse du sang et des urines par CL-SM/SM
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本病例报告一例因故意过量服用阿替洛尔（β受体阻滞剂）导致心源性休克和多器官衰竭死亡的严重中毒事件。通过优化液相色谱-串联质谱（CL-SM/SM）方法，成功检测到患者血液中阿替洛尔浓度达90.85 μg/L，尿液为63.3 μg/L，证实了该药物在致死剂量下的高毒性特性。该研究强调了β受体阻滞剂中毒的致命风险及CL-SM/SM检测法的临床应用价值。
Bilel Moslah | Nadia Chaouali | Omar Smaoui | Dorra Amira
毒理学与环境研究实验室 LR12SP07，Mahmoud Yaacoub 急诊与复苏医疗中心，Montfleury 1089，突尼斯，突尼斯
摘要
阿替洛尔（化学名称为 N-[3-乙酰-4-[2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]-丁酰胺）是一种β-阻滞剂，用于治疗高血压和室性心律失常。尽管具有治疗效果，但阿替洛尔存在心脏毒性的风险，尤其是在故意摄入的情况下。我们报告了一例35岁患者因故意服药中毒而住院的病例，该患者出现了对治疗无效的心源性休克症状。临床检查显示患者出现呼吸窘迫、心动过缓和低血压。生化检测结果提示急性肾功能衰竭、低钾血症、低血糖、代谢性酸中毒和横纹肌溶解症。尽管接受了积极治疗，患者最终仍不幸死亡。通过气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）分析尿液，确认患者体内含有阿替洛尔。我们优化了一种基于液相色谱-串联质谱联用技术（CL-MS/MS）的阿替洛尔定量方法，该方法在血液和尿液中的检测限为0.06至1.01 μg/L，定量范围为0.18至3.03 μg/L，回收率超过70%，相关系数（R2）≥0.99，因此该方法能够准确测定生物样本中的阿替洛尔浓度。检测结果显示患者血液和尿液中的阿替洛尔浓度分别为90.85 mg/L和63.3 mg/L。
引言
阿替洛尔（化学名称为 N-[3-乙酰-4-[2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]-丁酰胺）是一种β-阻滞剂，用于治疗高血压和室性心律失常[1]。它是一种选择性的β1肾上腺素受体拮抗剂，具有中等的膜稳定作用和轻微的交感神经兴奋作用，因此适用于治疗高血压、心绞痛和心律失常[2]。然而，阿替洛尔的β-阻滞作用也会延长QRS间期和QTc间期，可能导致室性心动过速[3]。尽管疗效显著，但该药物存在心脏毒性风险，尤其是当被故意摄入时[4]。在法医毒理学领域，准确检测和定量生物样本中的阿替洛尔对于查明致命药物过量事件至关重要。本文报道了一例经毒理学验证的阿替洛尔致死中毒案例，其中采用了优化的超高效液相色谱-串联质谱联用技术（CL-MS/SM）进行分析。
病例描述
一名35岁的女性因与伴侣发生冲突后故意服用β-阻滞剂而前往急诊科。入院时，患者意识模糊（格拉斯哥昏迷评分11分/15分），表现为心动过缓（55次/分钟）、低血压（80/60毫米汞柱）、呼吸窘迫和通气不足。心电图显示存在膜稳定作用及QRS间期延长。生化检查结果显示急性肾功能衰竭、低钾血症、低血糖、代谢性酸中毒和横纹肌溶解症。尽管接受了重症监护，患者仍不幸死亡。尿液分析通过气相色谱-质谱联用技术检测出阿替洛尔。
方法介绍
阿替洛尔是一种β-阻滞剂，用于治疗高血压和室性心律失常[1]。作为β1肾上腺素受体的选择性拮抗剂，它具有中等程度的膜稳定作用和轻微的交感神经兴奋作用，因此适用于治疗高血压、心绞痛和心律失常[2]。然而，阿替洛尔也会延长QRS间期和QTc间期，可能引发室性心动过速[3]。虽然疗效显著，但其心脏毒性风险不容忽视，尤其是过量摄入时[4]。在法医毒理学中，准确检测和定量生物样本中的阿替洛尔对于判断药物过量导致的死亡事件至关重要。本文通过优化的超高效液相色谱-串联质谱联用技术（CL-MS/SM）证实了一例阿替洛尔致死中毒病例。
实验方法
病例观察
一名35岁女性因与伴侣发生冲突后故意服用β-阻滞剂而入院。入院时患者意识不清（格拉斯哥昏迷评分11分/15分），心动过缓（55次/分钟），低血压（80/60毫米汞柱），伴有呼吸窘迫和通气不足。心电图显示膜稳定作用及QRS间期延长。
尿样分析（气相色谱-质谱联用技术 CG-SM）
对患者尿液样本进行了乙醚（v:v）液-液萃取。分别在两种不同pH值下进行两次萃取：酸性条件下加入2毫升HCl，碱性条件下加入2毫升NaOH。干燥后得到两种有机残留物，每种残留物与50微升乙酸乙酯混合后进行分析。尿样定性分析（CG-SM）
CG-SM分析显示碱性残留物中含有阿替洛尔（相似度达85%），在所设定的分析条件下保留时间为8.38分钟（见图2）。阿替洛尔定量（CL-MS/SM）
阿替洛尔的鉴定标准包括：洗脱峰在标准品平均保留时间的±2%范围内（2.7分钟），M/Z峰值为98和116（见图3）。血液和尿液中的标准曲线均符合鉴定要求。讨论
本案例凸显了β-阻滞剂尤其是阿替洛尔中毒的严重性，这种中毒可迅速发展为危及生命的紧急情况。与普萘洛尔相比，阿替洛尔导致的心脏死亡病例占比更高（超过80%），这可能与其较高的处方频率及其特定的药理特性有关[8]。药物过量会导致心脏功能急剧下降，从而引发严重后果。
结论
阿替洛尔中毒较为罕见，但可能危及患者生命。该案例表明，阿替洛尔在过量情况下具有极高的毒性，尤其是其对钠离子通道的作用会导致PR间期和QRS间期延长。此外，阿替洛尔还会干扰心室复极化过程，增加致命性心律失常的风险。这些数据强调了阿替洛尔的危险性。
