IL18-137 G/C (rs187238) 多态性对女性系统性红斑狼疮的易感性和临床表现的影响

《Resources Chemicals and Materials》：Impact of the IL18 ?137 G/C (rs187238) polymorphism on susceptibility and clinical manifestations in women systemic lupus erythematosus

本研究探讨巴西人群IL18基因rs187238多态性与系统性红斑狼疮（SLE）易感性和临床表型的关联。发现携带C等位基因者SLE风险增加127%（OR=2.27, 95%CI 1.32-3.98, p=0.003），且与光敏性（PR=1.39）、面部红斑（PR=1.37）及雷诺现象（PR=1.37）显著相关，提示rs187238可能作为遗传标志物用于SLE风险分层及临床特征预测。

　　

Danton Magri | Clisten Fátima Staffen | Ticiana Della Justina Farias | Ilíada Rainha de Souza | Yara Costa Netto Muniz | Ivanio Alves Pereira | Lia Kubelka de Carlos Back | Luciano Santos Pinto Guimar?es | Juliana Dal-Ri Lindenau

遗传多态性实验室，细胞生物学、胚胎学与遗传学系 – 圣卡塔琳娜联邦大学，弗洛里亚诺波利斯，巴西

摘要

引言与目的

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是产生自身抗体、炎症过程和组织损伤。与该疾病相关的遗传因素有很多，其中许多是单核苷酸多态性（SNPs）。白细胞介素-18（Interleukin-18）是一种由IL18基因编码的促炎细胞因子，SNP ?137 G/C (rs187238) 已在多个群体中进行了研究。这项病例对照研究分析了rs187238是否与巴西人群中的SLE易感性和其临床表现有关。

材料与方法

招募了153名符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology）SLE分类标准的患者以及147名对照组。基因分型通过序列特异性聚合酶链反应（SSP-PCR）进行。为了评估SLE的易感性，进行了逻辑回归分析。临床特征通过泊松回归（Poisson regression）进行分析，并通过主成分分析（Principal Component Analysis）进行聚类。

结果

发现rs187238*C_基因型与SLE之间存在关联，这些基因型使患病风险增加了127%（OR=2.27，95%置信区间=1.32–3.98，p=0.003）。*C_基因型还与光敏感性（PR=1.39，95%置信区间=1.1–1.8，p=0.017）、颧部皮疹（PR=1.37，95%置信区间=1.1–1.8，p=0.014）和雷诺现象（PR=1.37，95%置信区间=1.1–1.8，p=0.015）相关。

讨论与结论

这些发现表明rs187238可能作为混合拉丁美洲人群中SLE风险和临床分层的遗传标记。

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是自我耐受性的丧失、自身抗体的产生以及多器官炎症，包括关节、皮肤和肾脏。狼疮的临床表现具有高度异质性，主要发生在女性身上，疾病进程以不可预测的发作和缓解为特征。¹遗传变异与环境因素及免疫系统（先天性和适应性）的相互作用导致免疫复合物沉积增加、炎症细胞因子和自身抗体的产生，以及器官损伤。SLE患者的慢性炎症状态可能导致发病率和死亡率。²

已有研究表明单核苷酸多态性（SNPs）与SLE易感性相关，并可能参与疾病的发生机制，包括IL18基因中的SNPs。IL18由多种免疫细胞表达，已知参与多种生物学功能。IL18基因编码白细胞介素-18（Interleukin-18），这是一种促炎细胞因子，可增强脾脏中自然杀伤细胞（NK）的活性，并刺激I型T辅助细胞（Th细胞）产生γ干扰素（IFN-γ）。^{3, 4, 5}还报道了由可变剪接产生的转录变异。其在皮肤细胞、食道和淋巴结中的表达增加。

已知位于IL18基因启动子区域?137位置的SNP rs187238有三个可能的等位基因：C、A和G，但*A等位基因在人群中通常不出现。*G等位基因与基因转录增加及IL-18蛋白的过量产生相关。然而，一些作者认为，尽管该启动子区域的变异与IL-18的产生有关，但它可能不会影响生物活性IL-18的释放。⁶

这种多态性的杂合子G/C基因型与瑞典SLE患者患关节炎的风险增加有关。⁴此外，这些作者还提出*C等位基因可能降低IL-18的活性和产生。另一方面，有报道称*CC基因型导致中国SLE患者的IL-18血清水平升高。⁷

尽管已发表了多项关于该基因的研究，但不同人群中IL18 SNPs与SLE易感性和发病机制之间的关联结果仍存在差异。⁸因此，该基因的变异如何与疾病风险或临床表现相关仍需进一步阐明。尽管在亚洲和欧洲人群中进行了大量研究，但对于混合拉丁美洲人群中的IL18多态性知之甚少。^{4, 7, 8}

鉴于IL18在促进Th1免疫反应中的作用及其在SLE患者中的升高水平，其启动子区域的遗传变异可能调节疾病风险。本研究旨在分析IL18基因多态性?137 G/C (rs187238) 对巴西人群SLE遗传易感性的潜在影响及其与疾病不同临床特征的关联。

患者与健康对照组

该项目获得了圣卡塔琳娜联邦大学人类研究伦理委员会的批准（试验编号423.535）。共招募了153名符合美国风湿病学会（ACR）SLE分类标准的女性患者以及147名没有SLE或其他自身免疫性疾病家族史的女性对照组。所有患者都填写了关于症状的问卷，并收集了他们的血液学信息。

结果

两个样本的基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡（数据未显示）。对照组中G等位基因的频率为0.72，C等位基因的频率为0.28；SLE患者中G等位基因的频率为0.54，C等位基因的频率为0.46。表1展示了流行病学变量与SLE之间关联的单变量分析。对照组平均年龄较高（49.1岁，而SLE组为37.9岁），且对照组中绝经女性的比例更高（62.8%，SLE组为26.8%）。

讨论

在这项针对巴西SLE女性的病例对照研究中，我们发现IL18 ?137*C等位基因不仅是疾病易感性的风险因素，还与特定的临床特征相关。这是首次评估巴西SLE患者群体及IL18基因?137 G/C多态性与疾病易感性和某些临床表现之间关联的研究。

关于SLE与?137 G/C多态性的关联，逻辑回归分析显示...

作者贡献

DM和CFS参与了数据解释和手稿撰写。TDJF和YCNM参与了研究设计和数据收集。IRS、IAP和LKCB参与了样本和数据收集。LSPG参与了研究设计、数据分析和数据解释。JDL参与了研究设计、数据分析和数据解释。所有作者均阅读并批准了最终手稿。

利益冲突

作者声明不存在可能影响研究公正性的利益冲突。

致谢

我们感谢巴西国家科学技术发展委员会（CNPq/Brazil）、高等教育人员培训协调局（CAPES/Brazil，财政代码001）、细胞与发育生物学研究生项目（PPGBCD/UFSC/Brazil）、研究办公室（PROPESQ/UFSC）以及圣卡塔琳娜联邦大学（UFSC/Brazil）提供的机构支持。