社会挫败压力对雄性大鼠抑郁样行为、认知障碍和自主神经失调的影响

《Phytochemistry》：Impact of social defeat stress on depressive-like behavior, cognitive impairment, and autonomic dysregulation in male rats

社交挫败模型诱导雄性大鼠行为异常及心血管失调，表现为强迫游泳不动时间增加、短期记忆受损、基础心率加快及心率变异性HF功率降低，提示自主神经失衡与抑郁样表型相关。

　　

Ivaldo Jesus Almeida Belem-Filho | Gabriela Marie Ferreira Suzuki | Luana Omena Giatti | Letícia Barros Santos | Cristiane Busnardo | Fernando Morgan Aguiar Correa

摘要

社会压力是导致抑郁症的一个关键风险因素，影响着全球数以百万计的个体。本研究调查了慢性社会挫败模型对雄性Wistar大鼠的行为和心血管系统的影响，重点关注与抑郁样表型相关的心血管指标。雄性Wistar大鼠被置于7天的“居住者-入侵者”社会挫败环境中，随后进行了行为评估（开放场地测试、新物体识别测试和强制游泳测试）以及心血管记录（平均动脉压、心率和心率变异性）。在社会挫败下的大鼠在强制游泳测试中表现出更多的不动行为，这表明了抑郁样行为。尽管在开放场地测试中的运动能力和焦虑样行为没有变化，但无论是被挫败组还是孤立组都显示出短期记忆能力受损。心血管分析显示，被挫败的动物基础心率显著升高，心率变异性中的高频成分降低，这暗示了副交感神经活动的减弱。各组之间的血压或压力反射敏感性没有显著差异。相关性分析显示，在对照组中短期记忆与心率变异性中的高频成分之间存在强烈的正相关关系，而在被挫败组和孤立组中这种关系被打破。这些发现表明，慢性社会挫败会引发特定的行为改变，如不动行为的增加和记忆能力的下降，并伴有以基础心动过速和副交感神经张力降低为特征的心血管失调。本研究强调了心率变异性作为压力诱导的抑郁表型生理标志物的潜力，并突出了社会压力下行为系统与心血管系统之间的关联。

引言

抑郁症是全球最常见的精神疾病之一，影响着所有年龄组和不同社会经济背景下的数百万人。其特征是持续的抑郁情绪、快感缺失、睡眠和食欲障碍，以及对生活质量及日常功能的显著影响。据估计，约有3.8%的人口患有抑郁症，其中包括5%的成年人（4%的男性和6%的女性）以及60岁以上的成年人中的5.7%。全球约有2.8亿人患有抑郁症[1]。研究表明，社会压力是导致抑郁症的重要风险因素，尤其是在排斥、孤立或激烈社会竞争的情况下[2,3]。

社会压力，特别是社会挫败，在动物模型中已被广泛研究，作为探究压力与抑郁症相互作用机制的相关范式。社会挫败通常通过“居住者-入侵者”模型来模拟，它会引起诸如快感缺失、社会回避行为和情绪反应增强等行为改变，这些变化被认为与抑郁症患者的症状相似[4]。此外，这些压力性的社会互动还会影响多种生理系统，包括自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，这两个系统在情绪调节和应激反应中起着关键作用[5]。

从心血管角度来看，由社会挫败引起的社会压力会导致显著的后果，例如心率变异性（HRV）降低，这是自主神经调节的标志。动物模型研究表明，这些变化与交感神经张力增加和副交感神经活动减弱有关，这些效应也在抑郁症患者中观察到[6][7][8]。这类心血管改变通常伴随着行为变化，突显了在社会压力背景下中枢神经系统与自主神经系统之间的联系。

来自社会压力动物模型的结果差异很大程度上取决于模型的具体特征，包括所使用的物种或品系、压力暴露的持续时间以及施加的社会压力的类型和频率。例如，Sprague Dawley大鼠和Wistar大鼠对社会挫败的反应存在差异，表现在攻击性水平、对压力诱导行为的易感性以及生理结果上的不同[4]。此外，长期或慢性压力模型与急性压力模型相比会产生不同的改变，因为长期暴露往往会加剧行为和心血管领域的系统失调[5]。社会互动的频率和强度也会调节压力反应，高强度或重复的互动会加剧行为和自主神经系统的紊乱[9][10][11]。

尽管已经建立了关于自主神经功能障碍的知识，但标准的心率变异性指标往往无法捕捉到可能作为无创生物标志物的压力诱导的心脏变化的微妙之处。此外，现有文献缺乏综合分析，以评估慢性压力如何影响中枢神经系统（行为和认知）与外周神经系统（自主神经调节）之间的功能协调。了解这种关键关联是否以及如何被破坏，可能揭示认知功能障碍与抑郁症状共病的重要潜在机制。

本研究旨在对改良的7天社会挫败模型在成年雄性大鼠中的表现进行综合和新颖的分析，重点关注社会压力引起的行为和心血管改变，并探索识别与社会压力相关的抑郁表型的心血管标志物的可能性。

材料与方法

所有程序均遵循ARRIVE指南[12]并遵守动物研究的伦理标准。这些程序获得了圣保罗大学里贝朗普雷图医学院动物伦理委员会的批准（CEUA 1352/2024）。

体重变化

在整个实验过程中，每天对对照组（n = 10）、孤立组（n = 10）和被挫败组（n = 10）的动物进行称重，并记录体重变化。体重随时间增加（图2A）。重复测量双因素方差分析显示时间和压力条件有显著影响（时间：F_{27, 162}= 12.55；P < 0.0001；压力：F_{2, 27}= 7.692；P = 0.0023）。Tukey事后分析表明，与对照组相比，孤立组在第3天的体重更高（P

讨论

本研究对雄性大鼠的7天社会挫败模型进行了综合的行为、认知和心血管评估，成功验证了该模型诱导多系统压力表型的能力。我们的主要发现证实了抑郁样行为（强制游泳测试中不动行为的增加）和短期记忆能力受损的存在，同时伴有基础心动过速和心率变异性中高频成分的降低，这表明副交感神经张力减弱。

结论

总之，本研究表明，慢性社会挫败压力会在雄性大鼠中引发生理和行为上的改变，支持了慢性压力、重度抑郁症及相关心血管并发症之间存在相互关系的假设。我们的发现揭示了生理和行为上的变化，包括基础心动过速、抑郁样行为和记忆表现受损。同时，还观察到心率变异性中高频成分的显著降低。

资金来源

本研究得到了巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）和圣保罗研究基金会（FAPESP）的支持。项目编号为#2023/03044–0。Ivaldo JA Belém-Filho是FAPESP的博士后研究员（项目编号#2016/25502–7和#2021/10045–5）。Gabriela MF Suzuki获得了高等教育人员改进协调委员会（CAPES）的本科奖学金（代码001）。Luana O Giatti获得了FAPESP的博士学位奖学金（项目编号#2023/00306–4）。

作者贡献声明

Ivaldo Jesus Almeida Belem-Filho：写作 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、项目管理、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构建。Gabriela Marie Ferreira Suzuki：方法学设计、研究实施。Luana Omena Giatti：方法学设计、研究实施。Letícia Barros Santos：方法学设计、研究实施。Cristiane Busnardo：方法学设计、研究实施。Fernando Morgan Aguiar Correa：写作 – 审稿与

利益冲突声明

作者们没有需要披露的利益冲突。

致谢

作者感谢Ivanilda A. C. Fortunato和Matheus Zaparolli B. Bonazoni提供的技术支持。