在雄性和雌性大鼠中，通过抑制伏隔核内的黑色素聚集激素（MCH）受体-1来对抗阿片类药物引起的蔗糖摄入

《Pharmacology Biochemistry and Behavior》：Intra-accumbens melanin-concentrating hormone (MCH) receptor-1 antagonism on opioid-driven sucrose consumption in male and female rats

MCH受体在低努力享乐性摄食中的作用及其与阿片系统的交互关系研究。通过腹侧纹状体注射MCHR1拮抗剂SNAP-94847和μ阿片受体激动剂DAMGO，发现拮抗剂单独或联合激动剂均不影响蔗糖摄入量，表明MCHR1在低努力情境下对享乐性动机不发挥显著调控作用，性别差异未发现。

　　

作者：Yonca Cam、Carlos A. Sardina、Sanya K. Suri、Elizabeth C. Pickering、Felicia M. Padilla、Matthew J. Will 所属机构：美国密苏里大学哥伦比亚分校心理科学系

摘要

黑素浓缩激素（MCH）系统位于伏隔核（Acb）中，已被证实能够调节进食行为；然而，MCH与阿片类物质驱动的愉悦性进食之间的相互作用仍不明确。本研究探讨了在伏隔核内给予MCHR1拮抗剂SNAP-94847对雄性和雌性大鼠阿片类物质驱动的蔗糖摄入量的影响。实验中，大鼠在给予μ-阿片受体激动剂D-Ala2, NMe-Phe4, Glyol5-内啡肽（DAMGO，剂量分别为0 μg和0.025 μg/0.5 μl/侧）之前，立即接受了SNAP-94847（剂量分别为0 μg、1.5 μg和15 μg/0.5 μl/侧）。结果显示，DAMGO显著增加了两种性别的蔗糖摄入量，而SNAP-94847单独使用没有效果，也无法阻断DAMGO引起的摄入量增加。这一发现表明，伏隔核中的MCHR1在低努力程度下的食物摄入动机中并未发挥重要作用，这与其在基于努力的动机任务中的作用相反。

引言

黑素浓缩激素（MCH）主要在侧下丘脑（LH）中合成，通过MCH受体1（MCHR1）发挥作用，该受体是一种存在于啮齿动物和人类体内的G蛋白偶联受体（Tan等人，2002年）。大量研究表明，激活MCH信号通路可促进进食，尤其是高能量、美味食物的摄入，并有助于体重调节。无论是急性还是慢性脑室内（ICV）注射MCH，均能增加体重和食物摄入量（Della-Zuana等人，2002年；Gomori等人，2003年；Ito等人，2003年）；而通过ICV给予MCHR1拮抗剂则可减少食物摄入量（Borowsky等人，2002年；Morens等人，2005年；Shearman等人，2003年）。同样，系统性注射MCHR1拮抗剂也能减少进食量和每餐摄入量（Kowalski等人，2004年），以及对美味食物的操作性反应（Karlsson等人，2015年；Nair等人，2009年）。 尽管MCH信号通路广泛影响进食行为，但其效果可能因性别而异。例如，尽管雄性和雌性MCHR1敲除小鼠由于进食减少而比野生型更瘦（Shimada等人，1998年），但通过中枢或系统性途径调节MCH活性的研究显示存在性别差异。例如，在伏隔核（Acb）内激活MCHR1可增加雄性和卵巢切除雌性的食物摄入量，但不会影响未切除卵巢的雌性（Terrill等人，2020年），这可能是由于雌激素能够减弱MCH的食欲促进作用（Messina等人，2006年；Santollo和Eckel，2013年；Terrill等人，2020年）。虽然对雌性大鼠的MCHR1调控未影响饲料或蔗糖摄入量（Terrill等人，2020年），但我们最近发现，在阿片类物质驱动的愉悦性进食行为模型中，伏隔核内的MCHR1拮抗剂可以阻断获取美味食物的基于努力的动机（Cam等人，2024年）。 愉悦性进食主要是由伏隔核内的μ-阿片受体激活驱动的（Kelley等人，2005年；Will等人，2009年）。将选择性μ-阿片受体激动剂D-Ala2, NMe-Phe4, Glyol5-内啡肽（DAMGO）注入伏隔核可显著增加对高脂肪和/或高糖美味食物的摄入量，并增强获取这些食物的基于努力的动机（Zhang等人，2003年；Zhang和Kelley，2000年）。MCHR1受体在伏隔核中高度表达（Saito等人，2001年），并与表达强啡肽和内啡肽的中型棘状神经元（MSNs）共定位（Georgescu等人，2005年）。研究表明，MCH引起的饲料摄入量增加依赖于阿片受体（Romero-Picó等人，2018年），阿片类拮抗剂可以阻断MCH引起的对蔗糖的喜好反应以及雄性的饲料自由进食（Lopez等人，2011年）。在雌性中，我们发现伏隔核内给予MCHR1拮抗剂SNAP-94847可以阻断获取美味食物的愉悦性动机（Cam等人，2024年）。然而，腹侧纹状体阿片系统和MCH系统及其对一般美味食物摄入量的影响仍相对较少被研究。 本研究通过在伏隔核内给予MCHR1拮抗剂SNAP-94847，然后给予DAMGO，来探讨MCH1R对雄性和雌性大鼠阿片类物质驱动的美味食物自由进食的影响。与强调基于努力的动机或“渴望”的操作性任务（如渐进比率（PR）测试不同，自由进食方法可以在相对低努力的环境下研究MCH在一般愉悦性驱动的进食动机中的作用。愉悦性驱动的食物摄入和基于努力的食物获取动机是两种不同的行为（Kelley，2004年）。例如，伏隔核内给予DA拮抗剂会阻断操作性任务中的食物获取动机，但不会影响类似食物的自由进食（Kelley，2004年；Will等人，2006年）。基于我们之前的发现——伏隔核内的MCHR1拮抗剂会阻断阿片类物质驱动的动机，但不会影响蔗糖摄入量，以及基于努力的动机与愉悦性驱动的摄入之间的区别，我们预测伏隔核内给予DAMGO会增加蔗糖的自由进食量，SNAP-94847单独使用不会改变蔗糖的自由进食量，SNAP-94847也不会阻断DAMGO引起的蔗糖摄入量增加。

实验动物

雌性和雄性Sprague-Dawley大鼠成对饲养在独立的饲养室中，每个饲养室的温度（21±2°C）、湿度和12小时光照周期（晚上19:00关灯）均受控。动物可以自由获取标准饲料（LabDiet 5008）。实验开始时，雌性大鼠体重在210至230克之间，雄性大鼠体重在340至390克之间。所有动物均在校园内的设施中繁殖、称重并每日接受处理。所有实验均在此设施中进行。

结果

在适应期后，第二天雌性大鼠的蔗糖摄入量显著高于雄性大鼠（图3）。适应期结束后，为了确定SNAP-94847对DAMGO引起的蔗糖自由进食增加的影响，我们分析了每只大鼠在自由进食测试期间的热量摄入情况。三因素混合测量方差分析显示，DAMGO有显著的主效应[F(1,14) = 34.84, p < 0.001]。DAMGO显著增加了自由进食量。

讨论

我们利用伏隔核内阿片类物质给药这一成熟模型，研究了MCHR1在调节愉悦性驱动的进食动机中的作用。研究发现，伏隔核内给予DAMGO显著增加了蔗糖的自由进食量，而伏隔核内给予MCHR1拮抗剂SNAP-94847本身或对DAMGO引起的蔗糖自由进食增加均无影响。这些行为在雄性和雌性大鼠中观察结果相似。

作者贡献声明

Yonca Cam： 文章撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、数据分析、概念构建。 Carlos A. Sardina： 实验研究。 Sanya K. Suri： 实验研究。 Elizabeth C. Pickering： 实验研究。 Felicia M. Padilla： 实验研究。 Matthew J. Will： 文章撰写、审稿与编辑、实验监督、方法学设计、概念构建。

资金支持

本研究得到了密苏里大学哥伦比亚分校研究委员会（The Research Council）和Psi Chi研究生研究基金的资助。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

我们感谢De-Pei Li博士的实验室提供了本实验所需的动物。