血浆蛋白质组学揭示脑衰老时钟：认知健康与脑相关疾病风险的新型生物标志物

《Communications Medicine》：Plasma-based brain age as a potential biomarker for cognitive health and risk of brain-related disorders

本研究针对脑衰老早期标志物缺乏的难题，开发了基于血浆蛋白质组的脑衰老时钟。通过分析UK Biobank 5.3万人队列发现，脑衰老加速与认知功能下降显著相关（反应时间测试P=2.54×10-15），且对阿尔茨海默病（HR=1.79）和卒中（HR=1.25）的预测效能优于传统蛋白质组年龄。Framingham心脏研究的验证证实了脑衰老时钟在识别高危人群方面的临床应用潜力。

　　

随着全球人口老龄化加剧，脑衰老及相关神经退行性疾病已成为重大公共卫生挑战。阿尔茨海默病（AD）等疾病在出现明显认知障碍前数年就已开始病理累积，但早期诊断生物标志物的缺乏限制了干预时机。传统神经影像学和脑脊液检测虽能反映脑部变化，却因成本高、侵入性强难以普及。血浆蛋白质组学技术的突破为无创监测器官衰老提供了新思路，然而现有蛋白质组年龄时钟未能区分器官特异性衰老模式，特别是脑特异性衰老与认知功能的关联机制尚不明确。

由美国马萨诸塞大学医学院Honghuang Lin团队领衔的研究在《Communications Medicine》发表重要成果，通过整合英国生物样本库（UK Biobank）53,005名参与者的Olink蛋白质组数据，构建了首个基于血浆蛋白质组的脑衰老时钟。研究发现脑衰老加速与多项认知域功能下降显著相关，且对AD和卒中的预测效能显著优于传统蛋白质组年龄指标。这些发现在弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）的2,066人队列中得到独立验证，揭示了血浆脑衰老标志物在认知健康监测和疾病风险预警中的临床应用价值。

研究团队采用多组学整合分析策略，首先利用GTEx v8数据库的RNA测序数据鉴定出102个脑富集蛋白质，通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归构建脑特异性衰老模型。同时设立2,235个多器官表达蛋白质组成的机体衰老模型和2,750个常规蛋白质组年龄模型作为对照。采用70%训练集/30%测试集的划分方案，通过500次 bootstrap 迭代优化模型稳定性。认知功能评估涵盖UK Biobank的6项神经心理学测试和FHS的7个认知域，采用多变量线性回归和Cox比例风险模型分别分析年龄差距与认知功能、疾病风险的关联。

脑衰老时钟的构建与验证

研究人员发现脑衰老模型与实足年龄的相关系数为0.68-0.90，虽略低于常规蛋白质组年龄模型（RMSE=5.75 vs 2.90），但其年龄差距的标准差更大（约4年），提示脑衰老速度在人群中存在显著异质性。通路富集分析显示，脑衰老相关蛋白质显著富集于突触小泡循环、化学突触传递等神经元功能通路，而机体衰老蛋白质主要涉及细胞表面受体信号传导和免疫反应通路。

脑衰老与认知功能的跨队列关联

在UK Biobank队列中，脑衰老加速与所有6项认知测试表现下降显著相关，其中与反应时间（效应值=-0.04，P=2.54×10^-15）、数字记忆（效应值=-0.04，P=3.12×10^-5）和符号数字替换测试（效应值=-0.04，P=9.06×10^-5）的关联最为显著。值得注意的是，机体衰老模型仅与反应时间相关，常规蛋白质组年龄仅与两项测试相关，表明脑特异性蛋白质对认知功能的预测具有独特优势。FHS验证结果进一步证实，脑衰老与注意力/集中力（效应值=-0.10，P=8.77×10^-8）和视觉记忆（效应值=-0.08，P=9.45×10^-6）的关联强度最高。

脑衰老与疾病风险的纵向关联

中位随访期间，脑衰老每增加1个标准差，全因死亡风险增加50%（HR=1.50），AD风险增加79%（HR=1.79），卒中风险增加25%（HR=1.25）。加速脑衰老组（年龄差距>2SD）的15年AD累积发病风险超过5%，显著高于正常衰老组。特别值得注意的是，脑衰老对AD的风险预测效能显著高于机体衰老（HR=1.28）和常规蛋白质组年龄（HR=1.46），凸显其器官特异性优势。FHS队列中脑衰老与AD的关联强度（HR=1.64）与UK Biobank高度一致，证实了模型的跨平台稳定性。

分子机制与临床转化价值

对脑衰老模型贡献度最高的蛋白质包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）、神经丝轻链（NEFL）和短蛋白聚糖（BCAN）。MOG参与髓鞘损伤和轴突变性过程，NEFL是神经退行性变的经典标志物，BCAN则与衰老过程中细胞外基质重塑相关。这些蛋白不仅为理解脑衰老分子机制提供线索，更可能成为延缓认知下降的干预靶点。

该研究首次在大规模人群中系统证实血浆脑衰老时钟与认知功能损害的早期关联，为AD的二级预防提供了重要时间窗口。基于血液的生物标志物检测具有成本低、可重复性强的优势，有望在未来整合到临床常规体检中，实现对中年人群脑健康状态的动态监测。研究存在的局限性包括队列人群主要为欧洲裔、横向认知评估的局限性以及蛋白质检测平台的覆盖范围限制。未来需要开展多民族纵向研究，结合多组学数据进一步优化模型精度，并探索脑衰老时钟在干预效果评估中的应用价值。

这项突破性研究不仅建立了脑衰老的无创评估新范式，更开辟了通过血液标志物实现神经退行性疾病早期预警的新途径。随着蛋白质检测技术的成本下降和普及，血浆脑衰老评估有望成为健康老龄化管理的重要工具，为延缓认知下降、维护脑健康提供科学依据。