《Neuropharmacology》：Perinatal opioid exposure alters alcohol-driven reward behaviors in adolescent male and female rats
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新生儿阿片戒断综合征（NOWS）发病率激增，研究显示围产期阿片暴露（POE）可能增加子代成瘾风险。本文通过建立临床相关的大鼠POE模型，发现POE显著影响成年雌鼠酒精偏好及奖赏机制，雄鼠在操作性条件反射中酒精摄入减少，同时糖水摄入也降低，提示POE对自然奖赏的调控作用。分子层面观察到POE导致多巴胺核和腹侧被盖区MOR表达年龄和区域依赖性变化。
克里斯托弗·T·西尔斯（Christopher T. Searles）|梅根·E·沃格特（Meghan E. Vogt）|汉娜·J·哈德（Hannah J. Harder）|安妮·Z·墨菲（Anne Z. Murphy）
乔治亚州立大学神经科学研究所，美国佐治亚州亚特兰大市皮埃蒙特大道100号，邮编30303
摘要
在美国，每15分钟就有一名婴儿出生时患有新生儿阿片类药物戒断综合征（NOWS），这一比例自2004年以来增加了七倍。临床研究表明，子宫内接触成瘾性药物是青少年出现不良健康结果的风险因素，包括未来更有可能使用非法药物。尽管我们对驱动阿片类药物和酒精奖励的神经回路中的常见作用机制有广泛了解，但关于患有NOWS的婴儿在日后使用酒精方面面临的风险的数据仍然有限。我们的实验室开发了一种临床相关的模型，用于研究从怀孕前到出生后第一周的大鼠吗啡暴露情况。利用该模型，我们发现围产期阿片类药物暴露（POE）会增加雌性大鼠在家庭笼子环境中的酒精摄入量；相反，在操作性条件反射实验中，POE会减少雄性和雌性大鼠的酒精摄入量。对于蔗糖的探索行为，POE也表现出抑制作用，这表明POE对寻求奖励行为的影响不仅限于成瘾性药物。平行研究还探讨了围产期吗啡暴露对雄性和雌性大鼠出生后及青少年时期μ-阿片受体（MOR）表达的影响。我们的研究结果为围产期阿片类药物暴露对大鼠酒精导向奖励行为的影响提供了新的证据。
引言
孕妇接受阿片类药物处方的比例非常高（仅在美国就约为9.5%至41.6%），据估计，每15分钟就有一名婴儿出生时出现阿片类药物戒断症状（Desai等人，2014年；Winkelman等人，2018年）。青少年中阿片类药物滥用的比例也在上升，在寻求治疗的人群中，家族中有阿片类药物滥用史被确定为主要因素之一（Russell等人，2015年；Palamar等人，2018年）。事实上，家族中的药物使用与后代的使用之间存在正相关关系（Cadoret等人，1986年；Vassoler等人，2016年）。人类妊娠期间的阿片类药物暴露与多种不良发育结果相关，这些结果可能进一步增加药物使用的风险，包括认知缺陷、社交能力下降和焦虑增加（Azuine等人，2019年；Larson等人，2019年）。这引发了人们对容易获取的成瘾性药物（如酒精）的担忧。事实上，到高中毕业时，几乎60%的青少年至少喝过一次酒，其中许多人有过过量饮酒的行为（Johnston等人，2020年）。
虽然已知青少年或成年期的长期药物使用会改变奖励的显著性，但对于妊娠期间长期阿片类药物暴露的影响知之甚少。研究发现，妊娠期间暴露于吗啡的成年雄性大鼠对吗啡的条件性位置偏好增加，而在妊娠中期暴露于吗啡的成年雄性大鼠与对照组相比，表现出更多的自我给药行为（Wu等人，2009年；Torabi等人，2017年）。类似的变化也出现在产前阿片类药物暴露与未来使用甲基苯丙胺和可卡因的情况中，这表明对药物奖励的敏感性变化可能涉及多种药物类别（Ramsey等人，1993年；Vathy等人，2003年；Shen等人，2016年）。然而，目前尚不清楚这种奖励敏感性的变化是否仅限于成瘾性药物，还是也适用于自然奖励（Gagin等人，1996年；Vathy等人，2007年）。
虽然上述研究表明妊娠期间吗啡暴露可以改变成瘾性药物的奖励特性，但这些研究使用的暴露窗口有限——通常是在妊娠中期到晚期每天给药一次或两次，持续7至10天。重要的是，这种给药方式无法再现典型的青少年晚期阿片类药物使用者的临床特征，后者通常在怀孕前就开始使用非法药物（Harder和Murphy，2019年；Grecco和Atwood，2020年）。我们的研究通过使用一种更符合临床实际情况的模型来克服这一局限性，在该模型中，吗啡在妊娠期间和分娩后第一周持续给药。这种给药方式旨在模拟临床中使用的补充阿片类疗法，以减少新生儿的戒断症状（Abdel-Latif等人，2006年；Welle-Strand等人，2013年；Bogen和Whalen，2019年）。
在这里，我们研究了围产期吗啡暴露对青少年和成年早期酒精摄入的影响。我们的数据表明，围产期吗啡暴露会导致酒精和蔗糖摄入量的变化，并表明妊娠期间的阿片类药物使用会改变后代的药物滥用风险。
研究部分摘要
研究对象
使用Sprague Dawley雌性大鼠（P60龄；Charles River Laboratories，波士顿，马萨诸塞州）来产生在围产期暴露于吗啡或无菌生理盐水的雄性和雌性后代。大鼠被单独关在Optirat GenII个体通风笼中（Animal Care Systems，科罗拉多州森特尼安），每组包含两只大鼠，采用12:12的光照/黑暗周期（早上8点开灯）。食物分别为Lab Diet 5015（用于繁殖对和母鼠）或Lab Diet 5001（用于断奶后的后代）。
条件性位置偏好
为了确定围产期吗啡暴露是否改变了大鼠对酒精的偏好，首先使用CPP（条件性位置偏好）测试了暴露于吗啡（POE）或生理盐水（CON）的大鼠（图2a）。我们的分析显示，性别和治疗之间存在显著交互作用（F性别?治疗(1,29) = 9.345，p = 0.0048；图2b）。POE组的雄性大鼠在酒精相关环境中的停留时间平均比CON组的雄性大鼠多135 ± 74秒，而CON组的雄性大鼠在酒精相关环境中的停留时间则少74 ± 56秒（p = 0.064）。
讨论
本研究旨在探讨围产期吗啡暴露对青少年雄性和雌性Sprague Dawley大鼠酒精和蔗糖摄入量的影响。我们发现，从怀孕前开始并在整个妊娠期间持续的母体吗啡暴露与多种性别特异性的酒精相关行为变化有关。具体而言，POE显著改变了CPP行为，包括对酒精相关线索的偏好和寻找酒精的行为。
作者贡献声明
克里斯托弗·T·西尔斯（Christopher T. Searles）：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，数据可视化，数据分析，概念构建。梅根·E·沃格特（Meghan E. Vogt）：撰写 – 审稿与编辑，数据可视化，实验设计，数据分析。汉娜·J·哈德（Hannah J. Harder）：撰写 – 审稿与编辑，实验设计，数据分析，数据可视化，概念构建。安妮·Z·墨菲（Anne Z. Murphy）：撰写 – 审稿与编辑，项目监督，资源协调，资金筹集，数据分析。
资金来源
本项工作得到了美国国立卫生研究院（RO1DA041529和R34DA061483）的支持。资金来源未参与研究设计、数据收集、分析或解释、手稿撰写或文章发表的决定。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者衷心感谢国家药物滥用研究所的药物供应计划提供的硫酸吗啡。
