《Neuroscience》：Quetiapine treatment corrects behavioral impairments and promotes neuroplasticity in a neurodevelopmental rat model of schizophrenia
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神经可塑性调控与抗精神病药物效应研究。采用新生海马体损伤（nVHL）大鼠模型，评估喹硫平（QUET）对前额叶皮层（PFC）第三层锥体神经元突触密度及蘑菇型突触比例的影响，发现低剂量QUET可改善异常行为和神经可塑性损伤，但效应存在神经元亚群特异性。
弗朗西斯科·哈维尔·卡布雷拉-佩德拉扎（Francisco Javier Cabrera-Pedraza）| 大卫·J·阿帕姆-卡斯蒂列霍斯（David J. Apam-Castillejos）| 菲德尔·德·拉·克鲁兹（Fidel de la Cruz）| 林达·加尔塞斯-拉米雷斯（Linda Garcés-Ramírez）| 希拉姆·滕迪利亚-贝尔特兰（Hiram Tendilla-Beltrán）| 冈萨洛·弗洛雷斯（Gonzalo Flores）
墨西哥普埃布拉自治大学（Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, BUAP）生理学研究所，普埃布拉市
摘要
自2000年代以来，前额叶皮质（PFC）中的神经可塑性改变被认为是精神分裂症的核心病理生理特征。大鼠的新生儿腹侧海马损伤（nVHL）模型不仅会引起与该疾病症状相关的一系列行为改变，还再现了PFC中观察到的神经可塑性缺陷。在本研究中，我们测试了非典型抗精神病药物喹硫平（QUET）是否能够减轻患有nVHL的雄性大鼠的行为和神经可塑性异常。亚慢性喹硫平治疗减少了开放场地测试中的过度活动，并改善了通过新物体识别测试（NORT）评估的识别记忆障碍。在神经可塑性层面，喹硫平治疗通过恢复PFC第3层锥体神经元基底树突棘的密度和蘑菇状棘的比例部分逆转了nVHL引起的缺陷，而PFC第5层神经元和伏隔核的棘状投射神经元未受影响。这些发现为理解非典型抗精神病药物的临床作用提供了新的见解，并可能有助于开发新的治疗方法。
引言
精神分裂症是一种涉及大脑多种机制的神经发育障碍。70多年来，人们一直认为多巴胺能中边缘系统的过度活跃是该疾病的核心机制（Kesby等人，2018年）。因此，作为治疗精神分裂症的主要药物，抗精神病药物被设计为针对多巴胺D2受体进行拮抗。然而，在过去的30年里，出现了没有中边缘系统兴奋性增强的精神分裂症患者，尽管出现了许多第二代或非典型抗精神病药物，但该疾病的治疗效果仍有所下降（Moran和Granger，2025年）。
精神分裂症的一个普遍现象是前额叶皮质（PFC）第3层锥体神经元的树突复杂性降低以及树突棘数量减少，同时GABA能中间神经元的密度也下降（Kolluri等人，2005年；Glausier等人，2021年）。在细胞结构水平上研究神经可塑性以及抗精神病药物对精神分裂症患者的影响存在许多技术限制。这就是动物模型成为理解这些机制的重要工具的原因（Bia?oń和W?sik，2022年）。
在用于研究精神分裂症的神经发育动物模型中，新生儿腹侧海马损伤（nVHL）模型已被使用了30多年，用于研究异常的皮质边缘连接对认知功能、神经元可塑性、炎症和氧化应激的影响及其对疾病的影响。此外，在该模型中，第二代或非典型抗精神病药物的非单胺能效应也得到了广泛研究（Tendilla-Beltrán等人，2021b）。
非典型抗精神病药物喹硫平（QUET）因其独特的受体结合特性而脱颖而出，其特征是D2受体结合亲和力较低，这归因于其从受体上的快速解离。这一特性与氯氮平相似，使得分子即使在高剂量下也能动态地进入和离开D2受体。喹硫平对D2受体表现出短暂的拮抗作用，并且对5HT2A受体也有高亲和力，从而可能在不过度抑制多巴胺能系统的同时发挥治疗效果。它还影响多种血清素受体、肾上腺素能受体、组胺H1受体和毒蕈碱受体。研究表明，与其他抗精神病药物相比，喹硫平在D2受体拮抗作用方面的效力较低，但在5-HT2A受体拮抗作用方面效力较高（Maan等人，2025年）。
然而，关于喹硫平对神经可塑性的影响知之甚少。在一项药物诱导的大鼠癫痫模型研究中，喹硫平恢复了海马区脑源性神经营养因子（BDNF）和环腺苷酸（AMPc）以及钙调磷酸酶依赖性蛋白（CREB）的水平，同时还恢复了突触相关蛋白（如突触磷酸化蛋白和95 kDa的突触后密度蛋白PSD95）（Lan等人，2025年）。此外，喹硫平还提高了未经处理的大鼠的海马BDNF水平（Poddar等人，2020年）。然而，这两项研究都使用了较高的喹硫平剂量：40毫克/千克（Lan等人，2025年）和25毫克/千克（Poddar等人，2020年）。这是一个关键问题，因为精神分裂症的抗精神病治疗通常是终身性的，剂量增加也会增加副作用的风险（Yoshida和Takeuchi，2021年）。
本研究评估了亚慢性低剂量喹硫平给药对患有nVHL的成年雄性大鼠的行为和皮质边缘神经元结构可塑性的影响，特别是树突棘的水平。
部分内容摘要
动物
本研究从普埃布拉自治大学（BUAP）的“克劳德·伯纳德”动物设施中获得了4只怀孕的Sprague Dawley大鼠。出生当天被定为产后第0天（P0）。P7时，32只雄性幼鼠被随机分配到nVHL组或假损伤组。P21时，幼鼠断奶并每笼饲养4-5只，处于相同的实验条件下，环境控制包括温度设定为24°C，湿度为
喹硫平减少了nVHL大鼠的过度活动
正如广泛记录的那样，nVHL会导致大鼠在新环境中出现过度活动（t = 3.806，p < 0.001，图2A）。治疗后，喹硫平减少了nVHL组的过度活动（双因素方差分析：交互作用F1, 36 = 6.168，p < 0.05；Tukey检验：p < 0.05；图2B）。
喹硫平改善了nVHL大鼠的NORT表现
nVHL损害了大鼠的NORT表现（双因素方差分析：交互作用F2, 102 = 16.27，p < 0.0001；Tukey检验：p < 0.05；图2C），这与先前的研究结果一致。治疗后，喹硫平改善了nVHL大鼠的NORT表现
讨论
本研究描述了喹硫平如何减轻nVHL大鼠的运动和识别记忆障碍，这一结果与其他非典型抗精神病药物的研究结果一致。然而，在神经可塑性层面，喹硫平治疗仅成功缓解了nVHL引起的PFC-3神经元的树突棘退化，而对PFC-5神经元或伏隔核的棘状投射神经元没有影响，这与包括氯氮平、利培酮在内的其他抗精神病药物的效果相反
作者贡献声明
弗朗西斯科·哈维尔·卡布雷拉-佩德拉扎（Francisco Javier Cabrera-Pedraza）：撰写、审稿与编辑、数据管理、数据分析。大卫·J·阿帕姆-卡斯蒂列霍斯（David J. Apam-Castillejos）：撰写、审稿与编辑、数据分析。菲德尔·德·拉·克鲁兹（Fidel de la Cruz）：撰写、审稿与编辑、资源协调、项目管理、数据分析。林达·加尔塞斯-拉米雷斯（Linda Garcés-Ramírez）：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、数据分析。希拉姆·滕迪利亚-贝尔特兰（Hiram Tendilla-Beltrán）：初稿撰写、验证、实验设计、数据分析
致谢
感谢“克劳德·伯纳德生物实验室（Bioterio Claude Bernard – BUAP”中的弗朗西斯科·拉莫斯·科拉佐（Francisco Ramos Collazo）对动物的照料。F·德·拉·克鲁兹（F de la C）、L·G·R（LG-R）、H·T·B（HT-B）和G·F（GF）感谢SECIHTI的“国家研究人员系统（SNII）”项目提供的支持。感谢罗伯特·辛普森（Robert Simpson）教授对英文版本的协助。
