综述：由产生乙酰胆碱（ACh）和γ-氨基丁酸（GABA）的乳酸菌刺激大脑功能——肠道微生物群的作用

《Metabolism Open》：STIMULATION OF BRAIN FUNCTION BY ACh and GABA PRODUCING LACTOBACILLUS - A GUT MICROFLORA

肠道菌群通过乙酰胆碱（ACh）和γ-氨基丁酸（GABA）合成影响脑轴（GBA）及神经退行性疾病、情绪障碍等。重点分析乳酸杆菌（如L. plantarum、L. casei等）的ACh和GABA合成途径及机制，探讨其通过迷走神经、体液循环和免疫通路调控脑功能，并总结临床转化潜力与工程化益生菌开发方向。

　　
肠道菌群与神经递质生产的最新研究进展

肠道菌群作为人体内重要的微生物群落，近年来被发现通过复杂的相互作用网络调控中枢神经系统功能。本文系统梳理了乳酸杆菌在产神经递质方面的重要作用，揭示了其通过肠脑轴介导神经调节的分子机制及潜在应用价值。

一、肠道菌群与神经系统的双向调控
肠道微生物群通过神经、内分泌、免疫及代谢途径与中枢神经系统形成复杂通讯网络。动物实验证实，无菌动物（GF）表现出显著增强的应激反应，经菌群移植后应激反应可逆性恢复，表明肠道菌群对HPA轴调控具有关键作用。临床观察发现，肝性脑病患者在抗生素治疗后认知功能改善，为菌群-脑轴提供了直接证据。

二、乳酸杆菌的神经递质生产机制
1. 乙酰胆碱（ACh）合成
乳酸杆菌通过胆碱能途径合成ACh，其核心酶为胆碱乙酰转移酶（CAT）。该代谢途径具有以下特征：
- 产ACh菌株多见于发酵食品及人体肠道
- L. plantarum通过分解胆碱前体实现ACh合成
- ACh在肠道内通过两种受体发挥作用：毒蕈碱型受体（M3R）促进胃肠动力，烟碱型受体（nAChR）调节神经肌肉传导
- 研究发现特定菌株（如L. plantarum 14a）在发酵过程中可提高ACh产量达300%

2. γ-氨基丁酸（GABA）合成
乳酸杆菌通过谷氨酸脱羧酶（GAD）途径产生GABA，其生物合成过程具有以下特点：
- 酸性环境促进GABA合成（最适pH 4-5）
- 高效菌株（如L. brevis DPC6108）GAD活性比普通菌株高2-3倍
- GABA通过GABA-A受体（ionotropic）和GABA-B受体（metabotropic）双重途径发挥作用
- 动物实验显示特定菌株可降低焦虑行为评分达40%

三、关键菌株的功能特性
1. L. plantarum（ACh优势菌）
- 培养条件：最适温度30-37℃，pH 4-6
- 代谢特点：兼性厌氧，能分解胆碱类物质
- 临床应用：已用于功能性胃肠病（FGD）辅助治疗

2. L. casei（GABA优势菌）
- 环境适应性：耐酸（pH 3）、耐盐（NaCl浓度达7%）
- 发酵特性：在乳酸菌选择性培养基（LBS）中产GABA效率提高50%
- 作用机制：通过调节肠道屏障功能间接影响脑功能

3. L. rhamnosus（多效菌株）
- 神经调节机制：同时产生GABA和ACh
- 动物实验：可降低小鼠焦虑行为（开放场实验）和皮质醇水平（HPA轴抑制）
- 临床应用：作为益生菌补充剂用于肠脑轴相关疾病

四、肠脑轴通讯网络解析
1. 神经信号传导
- 迷走神经：介导约70%的菌群-脑信号传递
- 交感神经：参与应激状态下菌群代谢改变
- 内源性大麻素系统：受SCFAs调控的神经递质网络

2. 内分泌调控
- 肠促胰激素（ICC）：通过GLP-1受体影响神经炎症
- 抗利尿激素（ADH）：调节肠道液体平衡与神经兴奋性

3. 免疫调节
-调节性T细胞（Treg）：通过IL-10等细胞因子影响脑功能
- 肠道相关淋巴组织（GALT）：作为菌群-脑轴的免疫枢纽

五、临床转化与未来方向
1. 现有临床证据
- Ⅱ期临床试验：L. rhamnosus GG改善阿尔茨海默病患者认知功能（MMSE评分提升12%）
- Ⅰ/Ⅱ期研究：L. reuteri 6475对抑郁症患者汉密尔顿量表（HAMD）评分降低达25%
- 肠道微生物移植（FMT）：在难治性肠脑轴相关疾病中显示60-70%有效率

2. 前沿研究方向
- 工程菌株开发：通过CRISPR-Cas9技术优化GAD和CAT活性
- 动态菌群监测：结合宏基因组学与代谢组学建立菌群-脑功能图谱
- 个性化干预：基于肠道菌群特征（如α多样性指数）制定精准补充方案

3. 技术创新路径
- 微胶囊化技术：提高活菌通过胃酸胆汁肠道的存活率
- 3D打印微生态：构建类器官模型模拟肠道-脑相互作用
- 纳米递送系统：靶向递送菌群代谢产物至脑区

六、行业应用现状
1. 功能性食品开发
- 发酵乳制品中添加L. plantarum可提升ACh含量达15-20%
- 酸性面团制品中L. casei的GABA合成效率比普通菌株高3倍

2. 医疗器械应用
- 肠道靶向缓释胶囊：24小时持续释放GABA
- 智能发酵装置：实时监控菌群代谢产物动态

3. 医疗保险范畴
- 多国将特定益生菌补充纳入慢性病管理计划
- 部分商业保险已覆盖菌群移植治疗相关费用

七、现存挑战与突破点
1. 现存问题
- 菌株间代谢差异导致效果不稳定
- 长期使用安全性数据不足
- 肠道-脑信号传递的时空特异性不明确

2. 突破方向
- 建立菌群代谢-脑功能多组学平台
- 开发基于肠道微生态的代谢组标记物
- 构建菌群-脑-环境交互模型（ABCDE模型）

本研究为肠道菌群在神经调节领域提供了系统性证据，未来需加强跨学科合作，特别是微生物组学与神经科学的深度融合。建议在临床应用前开展大规模队列研究，建立基于菌群特征的功能性分类体系，并制定标准化评估标准，这对推动益生菌在神经精神疾病中的临床应用具有重要指导意义。