CXCL13是否是抗体介导的肾脏移植排斥反应中的关键因素？这一假设基于其在调节体液免疫反应中的作用

《Medical Hypotheses》：Is CXCL13 as a key played of antibody-mediated rejection in kidney transplantation? A hypothesis based on its role in modulating the humoral response

CXCL13通过促进Tfh和B细胞在 tertiary lymphoid structures（TLS）中的整合与活化，驱动抗体介导的急性肾排斥（ABMR）的持续免疫应答和内皮损伤，靶向CXCL13-CXCR5信号轴或为治疗新策略。

　　

Miguel A. Vázquez-Toledo | Carlos A. Guzmán-Martín | Yaneli Juarez-Vicu?a | Iván Zepeda-Quiroz | César Flores-Gama | Fausto Sánchez-Mu?oz

墨西哥国立理工学院（ENCB-IPN）生物科学学院免疫学研究生课程，墨西哥城11340

摘要

抗体介导的急性排斥（ABMR）是由受体免疫系统对供体抗原产生的免疫反应。其特征是强烈的体液反应，导致高亲和力抗体的形成和内皮损伤。急性排斥的一个重要因素是三级淋巴结构（TLS）的形成，这些结构促进了Tfh细胞与B细胞之间的相互作用，从而产生高亲和力抗体。

CXCL13是一种趋化因子，以其招募B细胞的能力而闻名。它在这些异位淋巴结构的形成中起着重要作用，而这些结构与肾移植存活率较低有关。CXCL13通过招募细胞和诱导细胞因子来维持炎症环境。在这项研究中，我们提出CXCL13通过两种关键机制促进ABMR：（1）促进Tfh细胞和B细胞在TLS中的空间和功能整合，从而增强亲和力成熟和类别转换；（2）维持一个自我持续的炎症和同种抗原识别循环，驱动持续的产生供体特异性抗体（DSA）和内皮损伤。

CXCL13在移植物中的持续作用可能定义了ABMR的一种新的病理生理轴。针对CXCL13-CXCR5信号通路可能是一种有前景的免疫调节策略，可以中断局部体液放大反应，保护移植物完整性，并改善肾移植受者的长期预后。

引言

肾移植是治疗晚期肾病的金标准，但ABMR仍然是导致肾功能障碍的主要原因之一，在移植后的头几年中占病例的30-50% [1], [2]。ABMR的特点是微血管损伤、肾小管周围毛细血管中的C4d沉积、DSA的存在以及持续的内皮激活 [3], [4]。此外，最近在肾移植的小鼠模型中的研究表明，TLS的形成对移植物存活率有重要影响 [5]。TLS是在非淋巴组织中在慢性炎症持续存在的情况下形成的淋巴结构。它们在各种自身免疫性疾病（如狼疮、类风湿性关节炎）中的作用已有文献记载；然而，它们在肾移植中的作用仍是一个研究领域 [6]。有趣的是，TLS与较差的移植物存活率相关，但其形成在肾移植中的触发因素尚不清楚 [7]。

CXCL13，也称为B细胞吸引趋化因子1（BCA-1），在次级淋巴器官中招募CXCR5⁺ B淋巴细胞和滤泡T细胞（Tfh），在那里发生生发中心反应，导致B细胞的克隆扩增和亲和力成熟 [8], [9]。CXCL13的过度表达促进了TLS的形成，有利于局部体液反应，并导致肾移植中的急性和慢性抗体介导的病变。急性排斥的肾移植受者的尿液中CXCL13水平升高 [10]。此外，组织病理学研究表明，在被排斥的移植物炎症浸润中CXCL13的表达增加。然而，CXCL13如何通过招募和激活B淋巴细胞以及形成TLS来导致ABMR的发展机制仍不清楚 [11]。了解CXCL13作为促进局部体液反应的关键信号的作用，可能会带来新的治疗或诊断靶点。使用与CXCL13、CXCR5和抗体介导的排斥相关的关键词在数据库中搜索了相关文献。仅包括支持所提出假设的同行评审研究（图1）。

假设

我们假设CXCL13在肾移植中AMR的发病机制中起着关键的趋化调节作用，促进CXCR5⁺ B淋巴细胞和Tfh在移植物微环境中的招募和局部组织。这种持续的趋化信号有助于在移植物内形成异位或三级淋巴样结构，进而促进原位亲和力成熟、同型转换和局部DSA的产生（图2）：

假设的演变

CXCL13创造了一个有利于同种抗原相互作用的环境，这些相互作用局限于高度组织的微环境中，如TLS [21]。IL-4通过促进IgG1向IgE的类型转换起作用，而IL-21则促进B细胞向浆细胞的增殖和分化。这些信号共同促进了从同种抗原识别到局部体液反应的转变 [22]。

同种抗原识别是一个涉及分子和细胞间相互作用的多步骤过程，但

假设检验

CXCL13是一种CXC趋化因子，对于通过CXCR5招募B淋巴细胞到次级淋巴器官至关重要。CXCL13的表达主要由促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β调节，这些细胞因子激活NF-κB和MAPK通路，促进共激活分子的招募。CXCL13的启动子受NF-κB和MAPK/AP-1诱导因子的调节，因此长期暴露于TNF-α/IL-1可以促进CXCL13的持续转录。此外，基质细胞也可以

局部免疫结构：三级淋巴结构和B细胞及Tfh细胞的分化

TLS由在慢性炎症、自身免疫和持续抗原刺激条件下非淋巴组织中的高度组织化的免疫系统细胞组成 [30]。淋巴器官主要分为初级和次级器官。主要的初级淋巴器官包括胸腺和骨髓，其中发生造血；而次级淋巴器官包括淋巴结和脾脏，T细胞在这里被激活并发生抗原呈递 [31]。

假设的验证

来自肾移植患者的临床证据支持CXCL13是ABMR发展的关键因素这一假设，因为它在产生特定的局部体液反应中起作用。横断面和纵向研究显示，与未发生排斥且肾功能稳定的组以及发生急性细胞排斥的组相比，发生ABMR的患者的循环和肾内CXCL13水平升高

结论

总之，证据表明CXCL13不仅是趋化介质，还是肾移植中局部体液反应的关键因素。通过促进CXCR5⁺ B细胞和Tfh细胞在异位免疫微环境中的招募、组织和功能成熟，CXCL13为供体特异性抗原的持续呈递和同种抗体的产生提供了有利环境。这一范式将ABMR重新定义为一种动态过程，其中

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Miguel A. Vázquez-Toledo：写作 – 审稿与编辑，写作 – 原始草稿，可视化，监督，方法学，研究，概念化。 Carlos A. Guzmán-Martín：写作 – 审稿与编辑，写作 – 原始草稿，方法学，研究，概念化。 Yaneli Juarez-Vicu?a：写作 – 审稿与编辑，写作 – 原始草稿，方法学，研究。 Iván Zepeda-Quiroz：写作 – 审稿与编辑，写作 – 原始草稿，方法学，研究。

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