伊沙伏康唑能为急性髓系白血病患者提供有效且耐受性良好的抗真菌预防治疗

《Leukemia Research》：Isavuconazole provides effective and tolerable antifungal prophylaxis for patients with acute myeloid leukemia

抗真菌预防治疗中伊曲康唑与伏立康唑疗效及安全性比较：研究显示伏立康唑因转氨酶升高、视觉障碍及药物相互作用导致停药率显著更高（39% vs 24%），而伊曲康唑停药主因费用问题（p<0.0001）。两组突破性真菌感染率及中位生存期无统计学差异，伊曲康唑因更优的安全性值得优先选用。

　　

Cameron J. Hunter | Andrew Chou | Heidi Roeder | William Eighmy | Jan Philipp Bewersdorf | Lourdes Mendez | Maximilian Stahl | Nikolai A. Podoltsev | Amer M. Zeidan | Rory M. Shallis

耶鲁大学医学院及耶鲁癌症中心内科医学肿瘤学与血液学部门，美国康涅狄格州纽黑文市

摘要

伏立康唑一直是急性髓系白血病（AML）患者在中性粒细胞减少期标准使用的抗真菌预防药物。然而，其使用受到副作用的困扰，包括转氨酶升高、视觉障碍以及严重的药物相互作用（DDIs）。伊沙康唑是一种副作用更少的抗真菌预防药物。在这项回顾性分析中，我们比较了最初使用伊沙康唑（n=63）或伏立康唑（n=215）的AML患者因并发症而需要停止抗真菌治疗的比率，以及仅使用伊沙康唑（n=41）或伏立康唑（n=90）的患者发生侵袭性真菌感染（IFI）的比率和中位总生存期（OS）。结果显示，伏立康唑组因转氨酶升高（p=0.019）、视觉障碍（p=0.002）或药物相互作用（p=0.002）而停止治疗的比率较高；而伊沙康唑组则更多因用药覆盖范围问题或费用过高而停止治疗（p<0.0001）。两种唑类药物在IFI发生率、突破性IFI（bIFI）发生率及无IFI生存期（IFI-FS）方面无显著差异。伊沙康唑是一种有效的抗真菌预防药物，具有更好的副作用谱，因此应被视为AML患者的首选抗真菌预防方案。

引言

急性髓系白血病（AML）患者由于骨髓抑制治疗导致粒细胞数量减少以及疾病本身的原因，感染风险增加[1]。侵袭性真菌感染（IFI）是其中最严重的并发症之一，其死亡率非常高：念珠菌病和曲霉病的死亡率为40-50%，毛霉菌病和毛孢子菌病的死亡率接近70%[2],[3],[4],[5],[6]。鉴于这一高死亡率，建议接受AML骨髓抑制治疗的患者进行抗真菌预防（AFP）[7],[8]。三唑类抗真菌药物（唑类）因其对多种常见IFI病原体的有效性以及口服制剂形式而成为首选[9],[10],[11]。第二代唑类药物（伏立康唑和泊沙康唑）比第一代药物（氟康唑和伊曲康唑）具有更广的抗菌谱，自2000年代中期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，已成为AML患者抗真菌预防的首选药物[12],[13],[14]。这得益于它们对念珠菌属菌株的更强抗真菌活性和更低的耐药性[12],[13],[14]，同时副作用也相对较轻[15]。 尽管泊沙康唑和伏立康唑作为抗真菌预防药物效果良好，但它们可能会引起转氨酶升高、QTc间期延长、视觉障碍/幻觉（伏立康唑）等不良反应，以及与CYP3A4抑制相关的严重药物相互作用（DDIs），这些因素常常导致治疗中断或提前终止，从而增加IFI的风险[16],[17]。近年来，随着新型AML靶向疗法（如venetoclax、FLT3抑制剂[例如midostaurin、gilteritinib]、IDH抑制剂[例如olutasidenib、ivosidenib、enasidenib]和menin抑制剂revumenib）的出现，这些副作用变得更加突出，因为这些药物都是CYP3A4的底物或诱导剂。与这些唑类药物同时使用可能导致这些药物的血液浓度出现不可耐受的升高或降低[18],[19],[20],[21]。此外，关于venetoclax或IDH抑制剂与强效CYP3A4抑制剂（如泊沙康唑和伏立康唑）联合使用的剂量调整方面的药代动力学数据有限，这可能威胁到AML治疗的理想效果[22],[23]。 另一种第二代唑类药物伊沙康唑已被FDA批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛孢子菌病[24],[25]。它因其更少的副作用和较低的CYP3A4抑制作用而成为有前景的替代选择[26],[27]。尽管已有大量系统评价研究评估了第二代唑类药物[28],[29]，但直接比较伊沙康唑与其他现代唑类药物（伏立康唑和泊沙康唑）疗效的研究较少。一些当前的治疗指南[10],[30]倾向于推荐泊沙康唑作为抗真菌预防药物，而其他指南则未明确偏好某种特定唑类药物[31]，尽管已知泊沙康唑治疗相关的严重不良反应发生率较高[32]。 为填补这一知识空白，我们利用本院的AML患者队列，研究了伊沙康唑作为抗真菌预防药物在疗效、毒性和使用模式方面的表现，与其传统唑类药物进行了对比。

材料与方法

数据来自耶鲁癌症中心（YCC），该中心将伊沙康唑和伏立康唑列入住院患者用药目录，而泊沙康唑未列入。研究纳入了2016年12月至2024年1月期间在接受一线AML治疗时接受伊沙康唑或伏立康唑抗真菌预防的所有成年AML患者。共评估了295名患者，排除了那些同时使用第二代唑类药物抗真菌预防的患者。

基线特征

在纳入的278名患者中，63名患者最初使用伊沙康唑，215名患者使用伏立康唑作为一线抗真菌预防药物。虽然使用伊沙康唑的患者年龄较大（中位年龄66岁 vs 62岁，p=0.005），但在其他基线特征（性别、种族、ECOG体能状态、心脏、肺部、肾脏、胃肠道、内分泌或风湿系统并发症、基线ANC或CD4 T细胞计数，以及ANC<0.2 ×10^3/μL或<0.5 ×10^3/μL的累积天数）方面没有统计学上的显著差异。

讨论

我们的研究对伊沙康唑与共识指南推荐的抗真菌预防药物伏立康唑进行了全面的比较分析，考虑了详细的临床数据和相关协变量。结果显示，开始使用伊沙康唑抗真菌预防的患者在完成诱导治疗前有39%的概率需要更换抗真菌药物，治疗过程中有55%的概率需要调整抗真菌药物。导致这些变化的并发症包括转氨酶升高和视觉障碍等。

CRediT作者贡献声明

Andrew Chou：撰写、审稿与编辑、方法学设计。Cameron J. Hunter：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、调查、数据分析、概念构建。Rory M. Shallis：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、监督、方法学设计、数据分析、概念构建。Jan Philipp Bewersdorf：撰写、审稿与编辑。William Eighmy：撰写、审稿与编辑。Heidi Roeder：撰写、审稿与编辑。

利益冲突声明

CJH、JPB、HR和AC无需要披露的利益关系。LM曾担任Rigel公司的咨询/顾问职务并/或接受过该公司提供的报酬。MS曾担任Curis Oncology、Haymarket Media、Boston Consulting、Novartis和Kymera公司的咨询/顾问职务并/或接受过报酬。NAP曾为Blueprint Medicines、Incyte、Novartis、PharmaEssentia、CTI BioPharma/Sobi、Constellation Pharmaceuticals/MorphoSys、AbbVie和Aptose Biosciences等公司提供咨询服务并接受报酬。

致谢