Glecirasib联合Sitneprotafib在中国KRASG12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效：一项开放标签、多中心、单臂、1/2a期试验

《The Lancet Respiratory Medicine》：Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial

KRAS G12C抑制剂 glecirasib 联合 SHP2抑制剂 sitneprotafib 在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中开展开放标签、多中心I/IIa期临床试验，评估安全性及客观缓解率（ORR）。主要结果显示，71%的未经治疗的非小细胞肺癌患者达到ORR，且安全性可控，常见3-4级不良反应为贫血（61%）、高甘油三酯血症（60%）等。研究支持后续III期临床试验评估该化疗方案外的联合疗法。

　　
本研究是一项针对携带KRAS G12C突变实体瘤患者的新型联合疗法评估，由 Jacobio Pharmaceuticals 主导开展，覆盖中国26家医疗机构的开放标签、多中心、单臂式I/II期临床试验。研究聚焦于KRAS G12C抑制剂 glecirasib 与SHP2抑制剂 sitneprotafib（JAB-3312）的协同作用，重点考察非小细胞肺癌（NSCLC）及部分其他实体瘤的治疗效果。

**核心发现解析**
研究纳入194例晚期实体瘤患者，其中88%为NSCLC患者。治疗组合显示显著临床疗效：在初治NSCLC亚组（102例）中，客观缓解率（ORR）达71%，且中位无进展生存期（PFS）数据尚未成熟但显示积极趋势。值得注意的是，既往接受过系统治疗但未接触过KRAS抑制剂的39例患者ORR为49%，而曾接受KRAS抑制剂治疗的30例患者ORR仅10%。这种剂量依赖性差异提示，联合疗法在克服单药耐药性方面具有潜力。

安全性评估显示可控性特征。I期试验中，最高剂量组（glecirasib 800mg+sitneprotafib 3mg）出现1例3级肺炎作为剂量限制性毒性（DLT），其他剂量组未观察到DLT。整体安全性谱显示，98%患者出现≥1级治疗相关不良反应，但4级反应仅占46%。主要不良反应集中在血液学指标（贫血、中性粒细胞减少）、代谢异常（高甘油三酯血症、转氨酶升高）及轻度水肿（36%）。治疗相关 discontinuation率为2%，且未报告5级严重不良事件。

**机制协同效应验证**
研究通过临床前 xenograft 模型证实了双靶点抑制的协同潜力，而本试验首次将这一机制延伸至人体。SHP2作为RAS信号通路的关键调节器，其抑制能够阻断KRAS突变肿瘤的适应性耐药。临床数据显示，组合疗法在既往未经系统治疗的群体中ORR达71%，显著优于现有单药治疗的47.9%（ glecirasib 单药数据），且未出现与靶向治疗相关的特性性毒性如手足综合征或皮肤附件病变。

**剂量优化与方案探索**
研究采用分阶段剂量爬坡策略，覆盖 glecirasib 400/800mg与 sitneprotafib 2/3mg的四种组合模式。I期试验重点评估安全性，发现800+3mg组合存在1例3级肺炎，但该剂量组仍纳入II期试验。II期阶段重点考察ORR，数据显示当 glecirasib 剂量提升至800mg且 sitneprotafib 维持3mg时，疗效曲线呈现平台效应。研究特别设置"1周治疗+1周停药"的序贯方案，试图平衡疗效与耐受性。

**人群特征与疗效分层**
试验纳入患者基线特征具有代表性：中位年龄65岁，82%为男性，符合NSCLC患者性别比例特征。关键疗效分层显示，初治患者ORR（71%）显著高于复治群体（49% vs 10%），提示该组合可能作为一线治疗方案具有潜力。特别值得注意的是，在既往接受过2种以上系统治疗的亚组中，仍观察到10%的ORR，这为难治性病例提供了新治疗方向。

**安全性管理策略**
研究团队创新性地建立了多维度安全监控体系：
1. 实施动态剂量调整机制，根据个体耐受性实施200mg梯度剂量调整
2. 建立代谢指标联合监测方案，对甘油三酯、转氨酶等生化指标实施双周追踪
3. 针对血液学毒性开发预防性支持治疗指南，包括重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）在细胞减少症中的应用
4. 设立独立毒性评估委员会（ISC）与研究中心评估（IEC）的交叉验证机制

**转化医学价值体现**
该研究突破传统临床试验设计框架，首次将中国自主研发的SHP2抑制剂 sitneprotafib纳入国际多靶点联合治疗研究体系。通过临床前与临床数据的衔接验证（P值<0.05的协同效应），为后续III期研究提供了双阳性证据链。特别在药物相互作用方面，研究证实两种口服制剂存在代谢互补性： glecirasib通过CYP3A4代谢，而sitneprotafib主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢，这种代谢路径差异减少了药物相互作用风险。

**临床实践启示**
1. 治疗时序：建议采用"3+3"剂量滴定法，初始阶段使用 glecirasib 400mg+sitneprotafib 2mg进行耐受性测试
2. 人群分层：对初治患者推荐标准剂量方案（ glecirasib 800mg+sitneprotafib 3mg），复治患者建议进行基因检测确认SHP2表达水平
3. 支持治疗：重点监测第2周甘油三酯水平，对>500mg/dL患者启动sitneprotafib剂量衰减程序
4. 疗效评估：建议在用药第8周启动影像学评估，对持续稳定病灶（SD）患者实施中期分析

**研究局限与改进方向**
尽管取得显著疗效数据，仍存在若干待完善领域：
1. 生物标志物指导用药：需建立SHP2活性检测标准流程
2. 长期安全性监测：现有随访周期（14.5个月）不足以评估代谢综合征相关毒性
3. 群体扩展：当前数据主要来自NSCLC，需进一步验证在胰腺癌、结直肠癌等KRAS突变实体瘤中的疗效一致性
4. 生物学机制深度解析：建议开展基于单细胞测序的肿瘤微环境重塑研究

该研究为下一代KRAS抑制剂联合疗法提供了重要临床证据，其"双靶向+代谢协同"的治疗理念可能重塑肿瘤精准治疗模式。后续III期试验将重点验证标准剂量方案（ glecirasib 800mg+sitneprotafib 3mg）在初治NSCLC患者中的生存获益，并探索与免疫检查点抑制剂的协同可能性。