《Journal of Investigative Dermatology》：Multi-Omics Reveals CCL3 Driving Neuronal Sensitization in Chronic Pruritus of Unknown Origin
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慢性特发性瘙痒（CPUO）患者单核细胞和自然杀伤细胞中CCL3表达上调，其血浆水平可作为诊断标志并与瘙痒严重程度相关。CCL3通过CCR1增强感觉神经元敏感性，抑制该通路可减少小鼠抓挠行为，提示CCL3-CCR1轴是治疗靶点。
卢张|勒荣伦|毛桥申|万英斋|桂文昌|文静江|西茹唐|文慧刘|雅丽高|惠琳苏|建德韩|冯宪莉|方旺
中山大学第一附属医院皮肤科，中国广东省广州市510080
摘要
原因不明的慢性瘙痒（CPUO）是一种使人衰弱的疾病，其特征是持续性的瘙痒且无法确定其原因，但其潜在机制仍然不清楚。通过单细胞RNA测序，我们发现CPUO患者存在全身性的免疫失调，表现为单核细胞和自然杀伤细胞中C-C基序趋化因子配体（CCL）3的表达上调。血浆中的CCL3水平可以有效区分CPUO患者和健康对照组，并且与瘙痒的严重程度密切相关。虽然CCL3本身并不直接引起瘙痒，但它通过C-C基序趋化因子受体（CCR）1增强感觉神经元的敏感性，从而放大了对各种瘙痒原的抓挠反应。此外，在慢性干燥性皮肤瘙痒模型中，皮肤中的CCL3也显著上调。抑制CCR1或中和CCL3可以显著抑制这种模型中的抓挠行为。这些发现表明CCL3可能是CPUO的潜在诊断生物标志物，并强调了CCL3-CCR1轴作为慢性瘙痒的关键神经免疫途径。这一CCL3-CCR1信号通路可能成为难治性瘙痒性疾病的治疗靶点。
引言
瘙痒是一种令人不适的感觉，会引发抓挠的冲动（Ikoma等人，2006年）。虽然急性瘙痒可以保护身体免受昆虫叮咬或刺激物的伤害，但持续超过六周的慢性瘙痒则是一种病理状态，会显著影响生活质量（Wang和Kim，2020年；Zeidler等人，2023年）。与皮肤病或系统性疾病相关的瘙痒（如皮炎或胆汁淤积）不同，原因不明的慢性瘙痒（CPUO）是一种独特的临床挑战，其特征是持续性的全身性瘙痒且无法确定其原因（Dehner等人，2021年）。CPUO约占所有全身性慢性瘙痒病例的15%（Roh等人，2022年）。然而，由于缺乏明确的诊断标志物以及对机制了解有限，针对CPUO的靶向治疗难以开发（Akiska等人，2025年；Kim等人，2019年；Manjunath等人，2024年；Pereira等人，2021年；Salao等人，2020年）。
最近在瘙痒生物学方面的进展阐明了神经免疫相互作用在慢性瘙痒中的关键作用（Wang和Kim，2020年）。虽然组胺长期以来被认为是一种典型的瘙痒原，但新的证据表明其他炎症介质（如白细胞介素（IL）-31、IL-4和白三烯（LT）C4）在直接激活或使感觉神经元敏感化方面也起着重要作用（Cevikbas等人，2014年；Oetjen等人，2017年；Wang等人，2021年；Wilson等人，2013年）。尽管如此，CPUO背后的神经免疫机制仍不完全清楚。
本研究结合了临床、多组学和功能方法来剖析CPUO中的神经免疫轴。我们发现全身性炎症是该疾病的特征，这是由失调的单核细胞和炎症性自然杀伤（NK）细胞驱动的，这些细胞过度表达C-C基序趋化因子配体（CCL）3。在小鼠中的机制研究表明，CCL3通过C-C基序趋化因子受体（CCR）1信号传导，从而增强神经元的敏感性和抓挠行为。我们的发现表明CCL3是一个潜在的诊断生物标志物和治疗靶点，有助于进一步理解慢性瘙痒中的神经免疫通讯。
部分内容
CPUO表现出与疾病严重程度相关的系统性炎症特征
我们首先对CPUO患者的临床特征进行了分析。共有38名患者参与了这项研究，其中包括19名女性（50.0%）和19名男性（50.0%）（图1a）（补充表S1）。平均年龄为54.5 ± 17.7岁（范围15–86岁）。按性别分层后，男性的平均年龄为59.9 ± 17.2岁（范围15–83岁），女性为49.2 ± 16.9岁（范围28–86岁）（图1b）。
皮肤检查显示...
讨论
CPUO主要影响老年人群，瘙痒的严重程度与年龄呈正相关（Andrade等人，2020年；Kim等人，2019年；Pereira等人，2021年）。同样，我们的研究也发现瘙痒的严重程度与年龄之间存在正相关。然而，考虑到受影响个体的年龄范围较广，我们的发现表明CPUO并不仅仅是年龄依赖的现象。虽然嗜酸性粒细胞增多症在某些CPUO患者中对免疫调节治疗有良好的反应...
人类研究
2022年1月至2025年7月期间，我们招募了38名CPUO患者和27名年龄和性别匹配的对照组健康个体，这些对照组个体没有慢性瘙痒的历史。CPUO被定义为持续超过6周且无法通过医学史、体格检查和实验室检测（全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能、肿瘤标志物和糖尿病筛查）确定病因的瘙痒。其中11名CPUO患者有过敏性鼻炎的合并症。瘙痒的严重程度通过...
伦理声明
人类研究获得了中山大学第一附属医院伦理委员会的批准（2023[040]）。动物实验获得了南方医科大学珠江医院的批准（LAEC-2024-199）。所有参与者或其法定监护人（18岁以下的患者）均签署了书面知情同意书，包括同意公开临床数据和图像。
作者贡献
概念构思：FW和FL；方法学：LZ、LL和MS；数据分析：LZ、LL和MS；数据管理：LZ、LL和MS；研究实施：LZ、LL、WZ、JWC、WJ、XT、WL、YG、HS、JH和FW；监督：FW和FL；资金获取：FW和FL；初稿撰写：LZ、LL和FW；审稿和编辑：LZ和FW。
未引用的参考文献
Ajoolabady等人，2024年。
致谢
我们衷心感谢参与这项研究的患者和健康个体所提供的宝贵贡献。FW得到了STI2030-Major Projects 2022ZD0206200、广东省自然科学杰出青年学者基金2022B1515020031、国家自然科学基金82525056和82273511、广州市科技创新领军人才项目2025A04J7157以及中德研究促进中心“合作项目”M-0747的支持。
