适应不良的应急粒细胞生成（emergency granulopoiesis）预示着患有失代偿性肝硬化的患者预后较差

《Journal of Hepatology》：Maladaptive emergency granulopoiesis predicts poor outcomes in patients hospitalized with decompensated cirrhosis

本研究通过分析1260例急性失代偿性肝衰竭（ADC）且无急性进展性肝衰竭（ACLF）患者的全血转录组数据，发现预ACLF患者存在中性粒细胞分化异常及免疫抑制特征，如STAT3-CEBPB轴激活、IL-6升高，并利用加权基因共表达网络分析证实这些特征独立预测ACLF发生及90天死亡率。

　　
### 研究背景与核心问题
肝衰竭是终末期肝病的严重并发症，其发展机制复杂且涉及多维度生物学改变。已有研究表明，急性失代偿性肝衰竭（ADC）患者若未合并急性加重性肝衰竭（ACLF），其临床结局存在显著差异。其中，部分患者会在入院后28天内发展为ACLF，并伴随高死亡率（研究显示此类患者90天死亡率达64.5%）。然而，此类患者早期是否存在特定的生物学标志物或免疫调控异常，尚未得到充分阐明。本研究基于2020年启动的PREDICT和ACLARA多中心研究队列，整合了1260例无ACLF的ADC患者的基线临床数据与全血转录组数据，旨在揭示中性粒细胞分化异常与疾病预后的关联机制。

### 研究方法与技术创新
研究团队采用全血RNA测序技术，系统分析入院时（基线）的转录组特征，并通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）从海量基因数据中提取具有临床意义的特征分子。相较于传统临床指标（如白细胞计数），该方法能够更精准地捕捉免疫细胞功能状态的动态变化。例如，通过识别中性粒细胞分化通路中的关键基因（如STAT3、CEBPB），结合循环血中的细胞亚群比例（如低密度中性粒细胞、中性粒细胞髓系抑制细胞），研究首次建立了从分子信号到临床结局的跨层级分析框架。

### 关键发现与机制解析
1. **中性粒细胞功能异常的早期标志**
约9.8%的基线无ACLF的ADC患者最终发展为ACLF，这些患者普遍表现出中性粒细胞分化通路的异常激活。具体表现为：
- **应急中性粒细胞生成（EG）特征**：包括白细胞计数升高（尤其是中性粒细胞比例）、STAT3信号通路激活（伴随靶基因CEBPB的上调）、以及与中性粒细胞成熟阶段相关的基因（如涉及颗粒酶分泌和髓过氧化物酶活性增强的基因）表达水平显著升高。
- **免疫抑制表型**：低密度中性粒细胞比例增加，这类细胞通常具有更强的免疫抑制功能；同时，髓系抑制细胞（MSCC）相关基因的表达显著上调，进一步削弱了免疫系统的清除能力。

2. **动态生物标志物的临床价值**
通过构建22个基因模块（如“中性粒细胞分化与免疫抑制”“循环细胞周期调控”），研究提取出两个核心特征分子：
- **中性粒细胞分化与免疫抑制模块**：其表达水平与ACLF发生风险呈显著正相关（风险比约2.1，95%置信区间1.4-3.2）。
- **循环细胞周期调控模块**：该模块的异常激活提示中性粒细胞增殖与凋亡失衡，可能加速肝衰竭进程。

3. **临床结局的分层预测**
基于上述分子特征，研究成功将患者分为三组：
- **低风险组**（未发展为ACLF）：中性粒细胞分化通路处于抑制状态，MSCC比例较低。
- **高危组（预ACLF）**：EG通路异常激活，伴随免疫抑制特征，ACLF发生率和90天死亡率显著升高（分别为9.8%和64.5%）。
- **死亡组**：除ACLF相关标志物外，循环细胞周期调控模块的异常更可能与终末期死亡相关。

### 与现有研究的突破性进展
此前研究多聚焦于ACLF确诊后的实验室指标（如Child-Pugh评分、MELD-Na评分），但基线阶段难以通过常规检查预测ACLF风险。本研究通过多组学整合分析，首次揭示了：
- **中性粒细胞分化状态与疾病进展的因果关系**：EG通路的异常激活不仅是ACLF的伴随现象，更是驱动免疫失衡的核心机制。
- **免疫抑制网络的级联效应**：低密度中性粒细胞和MSCC的协同作用可削弱抗病毒免疫应答，促进内毒素累积和肠道屏障破坏，最终导致肝衰竭。

### 临床转化潜力与未来方向
1. **生物标志物开发**
研究建议将基线中性粒细胞分化特征（如STAT3/CEBPB表达水平、低密度中性粒细胞比例）纳入ACLF风险分层模型，结合现有临床评分（如CLIF-C评分）可能提升预测准确性。

2. **靶向治疗策略探索**
发现的EG通路异常为新型治疗靶点提供方向。例如：
- 抑制STAT3磷酸化可阻断中性粒细胞过度分化；
- 干扰CEBPB相关基因（如NLRP3炎症小体通路）可能缓解免疫抑制状态；
- 针对中性粒细胞-MSCC互作机制（如S100A8/S100A9通路）的靶向药物值得进一步研究。

3. **技术标准化与数据共享**
研究团队已将RNA-seq数据上传至欧洲基因组-phenome档案馆（EGA，PRJEB56149），为后续研究提供标准化数据参考。建议未来建立统一的样本处理流程（如全血保存时间、RNA提取方法）以减少技术偏差。

### 对肝衰竭研究领域的启示
1. **免疫微环境调控的新视角**
现有研究多关注肝内炎症反应，而本成果首次系统论证了循环免疫细胞（尤其是中性粒细胞亚群）的功能状态如何通过“中性粒细胞-肝细胞-肠道微生物”轴影响疾病进展。

2. **多组学整合分析的示范价值**
通过将转录组数据与临床随访结果关联，验证了WGCNA在发现驱动性生物标志物中的有效性。建议其他肝病研究采用类似框架，整合单细胞测序、代谢组学等多维度数据。

3. **从基础发现到临床实践的转化路径**
研究团队已与Grifols、GENFIT等企业合作开展靶向STAT3的小分子抑制剂（GFT-505）临床试验（NCT05272501），为转化医学提供范例。

### 总结
本研究通过大规模全血转录组测序，首次解析了中性粒细胞分化异常在ACLF发生中的核心作用，建立了从分子特征到临床结局的预测模型。这些发现不仅补充了肝衰竭的免疫学机制理论，更为开发基于中性粒细胞功能调控的新型疗法提供了关键靶点。未来需在以下方向深化：①建立动态中性粒细胞监测体系；②验证不同人群中的分子标志物普适性；③开展联合治疗临床试验（如EG抑制剂+肠道菌群调节剂）。