复发性及/或转移性鼻窦鳞状细胞癌患者中免疫检查点抑制剂的单药治疗

《Cancer Medicine》：Monotherapy With Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Recurrent and/or Metastatic Sinonasal Squamous Cell Carcinoma

鼻窦鳞状细胞癌（SNSCC）复发/转移后治疗数据有限，本研究评估单药免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效与安全性。纳入18例患者（Pembrolizumab 8例，Nivolumab 10例），ORR 11.1%，DCR 27.8%，中位PFS 11.7个月，OS 18.9个月，未观察到组间差异（p>0.05），仅2例（11.1%）发生 grade 3 irAE。结果显示ICIs可能为SNSCC提供治疗选择，但需更大样本前瞻性研究验证。

　　
鼻腔及鼻窦鳞状细胞癌（Sinonasal Squamous Cell Carcinoma, SNSCC）是一种罕见的头颈部恶性肿瘤，其复发或转移后的治疗选择有限。尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在头颈部鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）中已获批用于一线或二线治疗，但SNSCC患者因罕见性和分子异质性常被排除在临床试验之外，导致其治疗数据严重不足。近期一项多中心回顾性研究（2018年7月至2023年12月）对接受ICIs单药治疗的18例复发/转移性SNSCC患者进行了系统分析，并与其他HNSCC亚型进行了对比，为这一罕见疾病的治疗提供了新的视角。

### 研究背景与意义
鼻腔及鼻窦区域是头颈部解剖结构中的特殊区域，其鳞状细胞癌（SNSCC）在病理学上具有高度异质性。目前，SNSCC的治疗主要依赖手术和放疗，但复发或转移后的治疗方案仍不明确。近年来，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）在HNSCC中展现出显著疗效，但其对SNSCC的作用尚未充分验证。本研究旨在填补这一空白，评估ICIs单药治疗对SNSCC的疗效和安全性，并通过与其他HNSCC亚型的对比分析，探索潜在的治疗模式差异。

### 研究方法与样本特征
研究纳入了两位三甲医院收治的18例复发/转移性SNSCC患者，均为接受单药ICIs（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）治疗的患者。患者中位年龄65岁，男性占比83.3%，主要原发灶位于上颌窦（38.9%）和鼻腔（50%），且均为IV期疾病（局部晚期或伴有远处转移）。治疗前的病史显示，61.1%患者有吸烟史，44.4%的患者存在HPV感染证据，但PD-L1表达状态（CPS≥1）在50%患者中未明确记录。研究通过回顾电子病历系统，收集了患者的人口学特征、疾病分期、ECOG性能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）及既往治疗史（如化疗敏感性、伊马替尼治疗反应性等）。

### 主要研究结果
1. **疗效分析**：
研究显示，18例患者中仅2例（11.1%）达到客观缓解（ORR），其中1例为完全缓解（CR），其余为疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。疾病控制率（DCR）为27.8%，即5例患者在治疗期间未出现疾病进展或恶化。中位无进展生存期（PFS）为11.7个月（置信区间95%: 2.3–21.0个月），中位总生存期（OS）为18.9个月（置信区间95%: 8.3–29.5个月）。值得注意的是，有两例患者的OS超过2000天，提示ICIs可能对部分患者具有长期疗效。

2. **安全性评估**：
88.9%的患者未出现严重免疫相关不良事件（irAEs），仅2例（11.1%）出现Grade 3级irAEs（如重症皮疹），均通过糖皮质激素治疗控制。与HNSCC其他亚型（如口腔、喉、咽部鳞癌）相比，SNSCC患者的irAE发生率无显著差异。

3. **与现有研究的对比**：
该研究的结果与既往小样本研究存在差异。例如，Park等（2020）报道的11例SNSCC患者中，ORR为27.2%，但中位PFS仅为4.2个月，显著低于本研究。此外，本研究发现SNSCC患者的PFS（11.7个月）和OS（18.9个月）均优于同期纳入的121例HNSCC亚型患者（PFS:5.5个月，OS:9.5个月），提示SNSCC可能对ICIs存在独特的敏感性。但需注意，这种差异可能与患者基线特征（如吸烟史、HPV状态）或治疗策略的异质性有关。

### 关键发现与讨论
1. **疗效与生存优势**：
尽管样本量较小，但SNSCC患者对ICIs的PFS和OS表现优于其他HNSCC亚型。这种差异可能源于SNSCC独特的分子特征，例如部分患者存在PD-L1高表达（CPS≥1）或HPV阳性状态，后者在头颈部肿瘤中通常与更好的预后相关。此外，研究显示，高病理分级（Grade 3）是PFS的独立风险因素（HR=4.3, p=0.049），提示病理特征可能影响免疫治疗的疗效。

2. **性别与预后的相关性**：
女性患者的中位OS显著高于男性（HR=9.3, p=0.017），这一发现与某些HNSCC亚型的性别差异趋势一致，但具体机制仍需进一步探索。此外，SNSCC患者中PD-L1阳性率较低（27.8%），可能与肿瘤起源或分子分型差异有关。

3. **治疗反应的异质性**：
研究中发现的2例CR患者（1例接受纳武利尤单抗，1例接受帕博利珠单抗）提示SNSCC可能存在免疫治疗“应答者”亚群。例如，HPV阳性患者（16.7%）的生存获益可能与其肿瘤微环境中T细胞的浸润程度相关。然而，由于样本量限制，无法深入分析分子分型（如DEK::AFF2融合型、非角蛋白化亚型等）与治疗反应的关联。

4. **局限性分析**：
该研究的主要局限性包括样本量过小（仅18例）、回顾性设计导致的偏倚风险，以及缺乏多中心验证。此外，未纳入分子分型数据（如PD-L1表达、TMB肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性等），可能影响对治疗反应的预测准确性。例如，SNSCC中常见的SWI/SNF复合物缺陷型肿瘤可能对ICIs反应较差，但本研究中未明确区分此类亚型。

### 临床启示与未来方向
1. **治疗策略建议**：
研究结果支持将ICIs作为复发/转移性SNSCC的二线或三线治疗选择，尤其适用于PD-L1阳性或HPV相关病例。对于合并代谢性疾病（如糖尿病）或需长期免疫抑制治疗的患者，需谨慎评估irAE风险。

2. **研究空白与改进方向**：
- **分子分型整合**：未来研究需结合免疫组化（如CPS评分）和二代测序（如检测DEK::AFF2、TP53突变等），以明确SNSCC的分子亚型与ICIs疗效的关联。
- **前瞻性试验设计**：建议开展多中心、随机对照试验（如I-NAPA研究），纳入≥50例SNSCC患者，并设立对照组（如化疗或靶向治疗）。
- **长期随访与生物学标志物探索**：需对CR患者进行长期随访，分析其肿瘤免疫微环境特征（如T细胞耗竭标志物、免疫细胞浸润模式）。
- **联合治疗探索**：针对对单药治疗反应不佳的患者，可尝试ICIs与化疗（如紫杉醇）、靶向药物（如EGFR抑制剂）或放疗的联合方案。

3. **与现有指南的衔接**：
目前美国FDA已批准帕博利珠单抗用于PD-L1高表达或HPV阳性的复发/转移性HNSCC，但SNSCC尚未被纳入适应症。该研究为FDA扩展适应症提供了初步证据，但需更多数据支持。

### 结论
本研究首次系统评估了ICIs单药治疗对复发/转移性SNSCC的疗效和安全性，尽管存在样本量限制，但发现SNSCC患者对ICIs的PFS和OS表现优于其他HNSCC亚型。这一发现提示SNSCC可能属于免疫治疗敏感的亚群，但需通过更大规模的前瞻性研究验证。此外，性别、病理分级和HPV状态可能成为未来预测治疗反应的关键生物标志物。对于临床实践，建议将ICIs纳入SNSCC的二线治疗选择，并优先考虑PD-L1阳性或HPV相关病例。

未来研究应聚焦于以下方向：
1. **分子分型与治疗反应的关联**：通过多组学技术（转录组、蛋白质组）筛选SNSCC亚型，制定精准治疗策略。
2. **优化患者选择标准**：结合临床特征（如吸烟史、HPV状态）和生物标志物（如CPS评分、TMB值）筛选潜在应答者。
3. **探索联合疗法**：例如ICIs与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或化疗的联合应用，可能进一步提升疗效。
4. **长期安全性监测**：需关注ICIs治疗导致的晚期irAEs（如间质性肺病、肝炎）风险，尤其是接受长期治疗的患者。

该研究为SNSCC的个体化治疗提供了理论依据，但最终结论需等待更大规模、更严谨的临床试验验证。