一项针对复发性和难治性实体瘤及中枢神经系统肿瘤的儿童和青少年的Fimepinostat一期试验

儿童复发/难治性肿瘤中fimepinostat单药治疗研究显示推荐剂量为35 mg/m2，主要毒性为血液学和胃肠道反应，但未观察到客观缓解，提示需联合疗法。

　　
### fimepinostat在儿童复发性/难治性实体瘤及中枢神经系统肿瘤中的临床试验解读

#### 一、研究背景与意义
儿童复发性或难治性实体瘤及中枢神经系统肿瘤（CNS肿瘤）的治疗仍是医学领域的难点。已知Myc转录因子异常活化在神经母细胞瘤、Ewing肉瘤等儿童肿瘤中普遍存在，而PI3K/AKT/mTOR通路和HDAC抑制通路与Myc信号通路存在交叉调控。前期研究显示，双重靶向PI3K和HDAC的fimepinostat在成人Myc驱动型淋巴瘤中表现出临床活性，但在儿童群体中的安全性和有效性尚未明确。因此，本研究旨在确定fimepinostat在儿童中的推荐II期剂量（RPP2D），评估其安全性和初步疗效。

#### 二、研究设计与方法
本研究采用多中心、开放标签的I期剂量递增设计，包含剂量探索和扩展阶段。关键设计要点包括：
1. **患者人群**：纳入1-21岁复发性/难治性实体瘤、CNS肿瘤或淋巴瘤患者，排除严重肝肾功能异常及血液学指标不达标者。
2. **剂量递增方案**：初始剂量为27.5 mg/m2（基于成人II期剂量调整），后续递增至35 mg/m2和45 mg/m2，采用5天给药+2天休息的28天周期方案。
3. **毒性评估标准**：严格遵循NCI-CTCAE v4.0标准，将≥3级非血液学毒性或≥2级血液学毒性作为剂量限制性毒性（DLT）。
4. **药代动力学（PK）分析**：所有患者于首次给药后24小时、72小时及第15天进行多次血样采集，通过高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测母药及代谢物M1（无活性）和M2（弱PI3K活性）的浓度。

#### 三、关键研究结果
1. **剂量确定与毒性特征**：
- 剂量递增阶段：45 mg/m2剂量组出现1例DLT（Grade 4中性粒细胞减少），但后续扩展发现该剂量组DLT率达33%（3/9患者），显著高于可接受阈值（<20%）。经安全审查，RPP2D调整为35 mg/m2。
- 35 mg/m2剂量下：10例患者入组，其中2例出现Cycle 1 DLT（Grade 3腹泻和Grade 4血小板减少），总DLT率为20%（置信区间0.5%-72%）。主要毒性为血液学（64%患者出现≥3级血液学毒性）和胃肠道反应（68%患者出现腹泻或恶心）。

2. **疗效评估**：
- **无客观缓解**：23例可评估患者中，均未达到RECIST标准定义的PR（部分缓解）或CR（完全缓解）。
- **疾病稳定案例**：3例长期稳定，包括1例MYCN扩增型神经母细胞瘤患者维持稳定24个周期（>6个月），1例Ewing肉瘤患者稳定5.6个月，1例室管膜瘤患者稳定10.5个月。但未观察到肿瘤缩小或转移灶停滞。

3. **药代动力学特征**：
- **母药代谢**：fimepinostat半衰期短（AUC随剂量递增显著，从27.5 mg/m2的35.55 h·ng/mL增至45 mg/m2的53.65 h·ng/mL），但存在显著个体差异（AUC范围：8.87-988.41 h·ng/mL）。
- **代谢物积累**：M1和M2代谢物在剂量≥35 mg/m2时出现蓄积，M2半衰期长达母药3-5倍，可能与其毒性相关。
- **跨周期波动**：第3和第4周期 trough浓度持续升高，提示药物累积效应。

#### 四、讨论与启示
1. **安全性矛盾**：
- 成人研究中，fimepinostat以60 mg（5天给药）作为II期剂量，耐受性良好（主要毒性为骨髓抑制和胃肠道反应）。但儿童在35 mg/m2剂量下仍出现显著毒性（DLT率20%），可能与以下因素相关：
- **代谢差异**：儿童肝酶代谢活性高于成人，导致药物清除率加快，需更高剂量才能达到有效浓度。
- **肿瘤生物学特性**：儿童实体瘤对化疗耐受性差，多线治疗（中位5线）导致骨髓抑制风险叠加。
- **剂型限制**：口服微型胶囊虽便于儿童服用，但生物利用度可能低于成人。

2. **疗效预期与现实的差距**：
- 预临床模型显示，fimepinostat可显著下调Myc蛋白表达（如神经母细胞瘤模型中Myc蛋白降低50%以上），且代谢物M2仍保留弱PI3K抑制活性。
- 临床转化失败的可能原因：
- **血脑屏障穿透不足**：CNS肿瘤患者脑脊液药物浓度仅约为血浆浓度的10%，可能影响中枢神经系统病变控制。
- **生物标志物缺失**：未检测肿瘤样本的PI3K突变或HDAC活性状态，导致疗效异质性无法解析。
- **联合治疗需求**：成人研究显示PI3K抑制剂与HDAC抑制剂联用可增强抗Myc效应，但本试验为单药研究。

3. **剂量调整的合理性**：
- 初始选择45 mg/m2作为RPP2D基于成人剂量换算（按体表面积计算），但实际儿童中该剂量导致33% DLT，提示换算公式（体表面积×成人剂量）在儿童中需谨慎调整。
- 35 mg/m2剂量下虽降低毒性，但未改善疗效，可能因未达到有效浓度下限。需结合PK-PD模型优化给药方案。

#### 五、未来研究方向
1. **分层治疗策略**：
- 建议在II期试验中纳入Myc蛋白过表达（如IHC≥50%）或MYCN扩增（FISH或NGS检测）的亚组分析。
- 联合抗Myc靶向药物（如Myc shRNA干扰剂）或免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）探索协同效应。

2. **优化给药方案**：
- 根据PK数据调整给药间隔（如延长至10天/周期）或剂量密度（如3天给药+5天休息）。
- 开发脑靶向前药或纳米递送系统以改善CNS穿透率。

3. **机制研究补充**：
- 需要检测肿瘤样本中PI3K催化亚基（如p110α）突变及HDAC1/2表达水平，明确靶点丰度与疗效相关性。
- 研究代谢物M2的生物学活性，是否通过抑制PI3K其他亚基（如p110δ）发挥抗肿瘤作用。

4. **真实世界证据补充**：
- 在II期试验中纳入历史对照组，对比fimepinostat与标准疗法的PFS差异（当前研究显示12个月PFS为7%）。
- 建立动态剂量调整模型，根据循环药物浓度（如谷浓度≥10 ng/mL）实现个体化给药。

#### 六、临床实践建议
1. **剂量选择**：
- 儿童推荐剂量为35 mg/m2（5天给药+2天休息），但需密切监测中性粒细胞和血小板水平。
- 对骨髓储备较差的患者（如既往≥3次化疗），建议起始剂量≤25 mg/m2。

2. **疗效评估标准**：
- CNS肿瘤需采用RANO标准，并建议联合影像组学（如IDH突变状态）进行分层。
- 对神经母细胞瘤等特定类型，可引入NANT标准替代RECIST。

3. **毒性管理**：
- 出现Grade 3+血液学毒性时，需启动G-CSF支持治疗（如中性粒细胞＜500/μL）。
- 腹泻管理采用阶梯式处理：首先调整饮食结构，无效时使用止泻药（如洛哌丁胺），避免早期使用糖皮质激素以防感染风险增加。

#### 七、总结与展望
本研究证实fimepinostat在儿童中的推荐剂量为35 mg/m2，但单药治疗对Myc驱动型肿瘤的疗效有限（ORR=0%，中位PFS为12个月）。未来需结合多组学数据（基因组、转录组、代谢组）筛选高危亚群，并探索与CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）、PARP抑制剂（如奥拉帕利）的联用方案。对于持续稳定的病例（如MYCN扩增神经母细胞瘤患者），建议延长观察期至24个月以上，以评估潜在长期疗效。