综述：铁死亡在胃癌耐药性与治疗中的研究进展

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Research progress on ferroptosis in drug resistance and therapy of gastric cancer

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在胃癌（GC）耐药机制中的核心作用，指出靶向GPX4、SLC7A11等关键调控因子可逆转化疗（如5-FU、顺铂）及靶向药（如阿帕替尼）耐药。文章深入探讨了铁死亡与肿瘤微环境（TME）的相互作用，并提出了结合多组学技术与纳米递送系统的个性化治疗策略，为克服胃癌耐药提供了创新理论依据。

　　

铁死亡：胃癌治疗耐药的新突破点

胃癌是全球发病率第五、死亡率第三的消化系统恶性肿瘤。尽管手术、化疗和靶向治疗不断进步，但耐药性仍是制约疗效的主要瓶颈。铁死亡，一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，为逆转胃癌耐药提供了全新视角。

铁死亡在胃癌中的调控网络

铁死亡的核心调控机制涉及谷胱甘肽（GSH）代谢、脂质过氧化和铁稳态的精密网络。在胃癌细胞中，关键抑制因子GPX4和SLC7A11常过度表达，与化疗耐药密切相关。例如，左布比卡因通过上调miR-489-3p抑制SLC7A11表达，破坏胱氨酸摄取和GSH合成；薯蓣皂苷则双途径抑制SLC7A11和GPX4，导致抗氧化系统崩溃。转录因子STAT3通过促进GPX4、SLC7A11和FTH1表达形成“STAT3铁死亡抑制轴”，其抑制剂W1131可有效逆转5-FU耐药。野生型p53通过抑制OTUD5转录，促使GPX4经泛素-蛋白酶体途径降解，诱发铁死亡。此外，线粒体蛋白STX1A缺失、组蛋白去甲基酶KDM4D激活p53转录、丙泊酚上调miR-125b-5p抑制STAT3等机制，共同构成多层级干预网络，协同诱导脂质过氧化爆发。

铁死亡相关基因的表达谱与功能

胃癌组织中GPX4、SLC7A11、STAT3、FTH1、POLE2等抗铁死亡基因普遍上调，而AGPS在阿帕替尼耐药细胞中显著下调。促铁死亡基因ACSL4在丹参酮I诱导下表达升高。低表达的miR-489-3p和miR-125b-5p则分别促进SLC7A11和STAT3的致癌效应。这些异常表达模式构成胃癌铁死亡耐药的分子基础。

铁死亡与胃癌细胞增殖的复杂关联

铁死亡主要通过诱导细胞死亡间接导致增殖能力丧失，但其对细胞迁移和侵袭的抑制可能独立于致死效应。例如，抑制GPX4可增强胃癌细胞对铁死亡的敏感性，从而同时抑制增殖和迁移。硒元素以硒半胱氨酸形式嵌入GPX4活性中心，其代谢状态直接调控GPX4的合成与功能。补充硒化合物可上调GPX4活性，增强癌细胞对铁死亡的抵抗，这构成化疗耐药的内在机制之一。铁死亡伴随的ROS升高和脂质过氧化可引发细胞周期阻滞和凋亡，而癌细胞通过CST1-OTUB1复合物稳定GPX4、高表达SLC7A11/GPX4等防御机制逃避铁死亡，间接支持其在高压环境下的存活。

胃癌耐药的主要机制与铁死亡的逆转潜力

胃癌耐药机制多样，包括药物外排泵（如P-gp）过度活跃、DNA损伤修复（如ERCC1、FOXM1-BRCA1轴）激活、凋亡逃逸（如Bcl-2/Bcl-xL高表达、p53突变）以及癌症干细胞（CSCs）特性维持。铁死亡抑制是耐药的关键环节：耐药细胞通过上调SLC7A11增强GSH合成、OTUB1去泛素化稳定GPX4、抑制铁蛋白自噬降低游离铁池等方式逃避铁死亡。靶向AGPS-醚磷脂代谢重编程、PFKFB3对SLC7A11的去磷酸化修饰、以及天然化合物（如黄芩苷、茯苓酸）联合化疗药，均可通过诱导铁死亡有效逆转耐药。

靶向铁死亡的治疗策略与挑战

STAT3抑制剂W1131在CDX、PDO和PDX模型中均显著抑制肿瘤生长；PFKFB3靶向联合顺铂使耐药肿瘤体积缩小50%；天然化合物汉黄芩素通过激活p53抑制SLC7A11/GPX4，将奥沙利铂的IC₅₀降至单药治疗的38.7%；茯苓酸抑制PDGFRB-PI3K/Akt轴，使脂质过氧化产物MDA水平升高3.2倍。Erastin与顺铂联用肿瘤抑制率达81.4%。然而，这些策略均处于临床前阶段，面临肿瘤选择性低、免疫调节双重性、TME适应性耐药及系统性毒性等挑战。

铁死亡与肿瘤微环境的相互作用

TME通过代谢重编程和免疫因子双向调控铁死亡：乳酸积累抑制GSH合成和GPX4活性；缺氧上调TFRC促进铁积累；TAMs分泌IL-6经STAT3通路上调FTH1抑制铁死亡。反之，铁死亡释放HMGB1等信号促进树突状细胞成熟，但脂质过氧化物也可能损伤CD8⁺ T细胞功能。研究表明，铁死亡评分高的胃癌患者CD8⁺ T细胞浸润增加，联合GPX4抑制剂与PD-1/PD-L1阻断可协同逆转免疫治疗耐药。

未来展望：精准医疗与技术创新

未来研究需整合多组学技术开发铁死亡敏感性预测模型（如结合EBV状态、血清铁蛋白、GPX4 ctDNA突变），设计胃酸响应型纳米递送系统实现靶向给药，并动态监测脂质过氧化物标志物以平衡免疫激活与细胞毒性风险。通过单细胞代谢组学解析TME内耐药通路，靶向FSP1、ACSL4等新兴靶点，将推动铁死亡在胃癌治疗中的临床转化。

总结

铁死亡作为调控胃癌耐药的核心机制，其靶向治疗展现出突破传统疗法的潜力。通过多维度干预关键通路、协同免疫调控及创新递送技术，有望为耐药胃癌患者提供更有效的个性化治疗策略。