综述：胃癌中SUMO化修饰的见解：分子机制与新兴治疗机遇

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Insights into SUMOylation in gastric cancer: molecular mechanisms and emerging therapeutic opportunities

本综述系统阐述了SUMO化修饰（SUMOylation）在胃癌发生发展中的核心作用。文章深入探讨了该可逆性翻译后修饰通过调控关键蛋白（如转录因子、DNA修复蛋白）的稳定性、亚细胞定位及功能，影响肿瘤增殖、上皮-间质转化（EMT）、化疗耐药及免疫逃逸等重要生物学过程。文中重点总结了靶向SUMO通路（包括E1/E2/E3酶及SENP蛋白酶）的小分子抑制剂（如TAK-981）和天然产物（如银杏酸）在胃癌治疗中的巨大潜力，为开发新型精准疗法提供了重要理论依据。

　　

SUMO化修饰概述

SUMO化修饰是一种关键的可逆性翻译后修饰，其通过将小类泛素修饰蛋白共价连接到靶蛋白的赖氨酸残基上，精细调控转录、DNA损伤修复、信号转导和蛋白稳定性等多种细胞生理过程。该过程的完成依赖于一系列酶的级联反应：激活酶（E1）、结合酶（E2）和连接酶（E3），而其可逆性则由SUMO特异性蛋白酶家族负责。

SUMO蛋白首先以前体形式合成，其C端延伸部分需要被SENP蛋白酶切除，暴露出保守的二甘氨酸（GG）基序，此为成熟步骤。随后，异源二聚体E1酶复合物在ATP依赖的方式下激活SUMO，形成SUMO-E1硫酯键。激活的SUMO接着被转移至E2结合酶UBC9的活性半胱氨酸位点上。UBC9能直接识别靶蛋白上的共识模序，并催化SUMO转移到靶蛋白赖氨酸残基上，形成异肽键。对于某些底物，E3连接酶可增强此过程的效率和特异性。最后，SENP蛋白酶能够逆向切割SUO与靶蛋白之间的连接，完成去SUMO化，使SUMO循环利用，靶蛋白恢复未修饰状态，从而实现对细胞过程的动态调控。

SUMO化修饰在胃癌中的调控因子

小类泛素相关修饰蛋白

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  SUMO-1：在胃癌组织中表达显著上调。它通过SUMO化修饰多种关键蛋白促进肿瘤进展。例如，SUMO-1介导的SUMO化能稳定胰岛素样生长因子1受体，促进其核转位并激活上皮-间质转化相关基因转录；它还能通过MORC2介导转录因子C/EBPα的SUMO化，导致其降解，从而促进增殖。此外，SUMO-1修饰TRPV1离子通道能增强其膜定位，通过激活Ca²⁺-AMPK通路抑制胃癌细胞增殖迁移。
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  SUMO-2/3：通过特异性相互作用模序与靶蛋白如NSUN2、DAXX等相互作用，促进其SUMO化。这种修饰能稳定NSUN2并促进其核转位，增强其催化RNA m⁵C甲基化的能力，从而促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。对于DAXX，SUMO-2/3修饰促进其核定位，而核DAXX的高表达与不良预后相关。

SUMO特异性蛋白酶

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  SENP2：其表达下调会破坏SUMO化通路，导致β-连环蛋白、细胞周期蛋白D1和Bcl-2等癌基因标志物表达降低，诱导胃癌细胞G0/G1期周期阻滞和凋亡。
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  SENP3：在胃癌中表达升高，可通过去SUMO化修饰上皮-间质转化诱导因子FOXC2，增强其转录活性，进而上调N-钙黏蛋白等间质标志物，促进细胞迁移、侵袭和转移。SENP3的表达也与活性氧水平升高相关。
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  SENP5：其转录受DNA-lncRNA三重结构调控，高表达与胃癌肿瘤发生、转移及不良预后密切相关。沉默SENP5能显著抑制体外细胞增殖、集落形成和转移能力，以及体内肿瘤生长。

SUMO E连接酶蛋白

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  SUMO E1酶（SAE1）：在胃癌中表达上调，能增强DNA修复蛋白XRCC4的SUMO化，维持基因组稳定性，促进肿瘤细胞存活。幽门螺杆菌感染产生的活性氧可上调SAE1表达。
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  SUMO E2酶（UBC9）：是SUMO化通路的核心酶，参与DNA损伤应答。其高表达与接受FOLFOX化疗的胃癌患者较差生存期相关。
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  SUMO E3连接酶：
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    PIAS家族：成员功能多样。PIAS1过表达可通过抑制IL-6/PI3K/Akt信号通路抑制上皮-间质转化；PIASxα通过SUMO化p38α促进活性氧产生；PIAS3通常下调，导致STAT3信号通路过度激活；PIAS4则在缺氧条件下SUMO化并稳定组蛋白去甲基化酶KDM5B，促进胃癌细胞适应缺氧。
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    CBX4：在胃癌中过表达，通过SUMO化转录共激活因子YAP1（K97和K280位点）阻止其降解，促进增殖、抑制凋亡并导致化疗耐药。
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    TRIM27：SUMO化TUFT1蛋白（K79位点），从而激活AKT/mTOR信号通路，驱动胃癌恶性进展。
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    TRIM28：通过SUMO化免疫检查点蛋白PD-L1，阻止其泛素化降解，同时激活TBK1信号通路上调PD-L1转录，共同促进胃癌免疫逃逸。

其他SUMO化调控因子

纤溶酶原Kringle 5结构域通过电压依赖性阴离子通道，一方面促进缺氧诱导因子1α的SUMO化和泛素化，加速其降解，抑制血管生成；另一方面通过抑制细胞外信号调节激酶磷酸化下调葡萄糖调节蛋白78，激活caspase-7诱导胃癌细胞凋亡，发挥双重抑癌作用。

靶向SUMO化修饰治疗胃癌

靶向SUMO化通路已成为一种有前景的癌症治疗策略。小分子抑制剂如TAK-981和ML-792能选择性抑制SUMO化，破坏癌细胞周期进程和基因组稳定性，同时激活干扰素信号增强抗肿瘤免疫，并与免疫检查点抑制剂和细胞周期靶向药物具有协同作用。

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  天然产物：多种天然产物被发现可抑制SUMO化通路。例如，银杏酸能抑制SUMO1与胰岛素样生长因子1受体的结合，阻断其核转位和下游上皮-间质转化进程，抑制胃癌细胞增殖和迁移。丹参酮IIA则可通过抑制PIAS4介导的SLC7A11蛋白SUMO化， destabilize SLC7A11，逆转胃癌细胞的顺铂耐药性。褪黑素则通过下调核受体RZR/RORγ表达，进而降低SENP1活性，抑制缺氧诱导因子1α的稳定和血管内皮生长因子的分泌，抑制肿瘤血管生成和生长。
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  合成致死先导化合物：化合物AL-GDa62被鉴定为一种合成致死先导化合物，对E-钙黏蛋白缺陷的胃癌细胞具有选择性毒性。其通过抑制UBC9等靶点，阻断SUMO化过程，利用了CDH1突变癌细胞的脆弱性。

结论、局限性与未来展望

SUMO化修饰通过调控DNA修复、转录调控、蛋白稳定性和信号转导等关键细胞过程，在胃癌发病机制中扮演着至关重要的角色。SUMO化修饰通过稳定癌蛋白、降解抑癌蛋白、促进上皮-间质转化、增强DNA修复和应激适应等机制，驱动胃癌的进展、转移和治疗抵抗。靶向SUMO通路为胃癌治疗提供了新的机遇。然而，当前研究仍存在局限，例如对SUMO调控因子（尤其是SENP家族）在胃癌中具体功能的了解尚不全面，针对SUMO化的治疗策略大多处于临床前研究阶段。未来研究需要更深入地揭示SUMO化与致癌/抑癌通路相互作用的精确机制，探索更多靶向SUMO化的新型药物（包括合成化合物和纳米递送系统），并推动其向临床转化，最终为胃癌的精准治疗开辟新途径。